SOX10通过ACAT2介导的胆固醇合成途径调控黑色素瘤发生发展的机制研究

Melanoma is a high malignant tumor , and its pathogenesis is still unclear. Cholesterol plays an important role in cellular fate regulation, but the transformation of its metabolic pathway in melanoma cells remains unknown. In the preliminary exploration, we determined that the total cholesterol and the expression of cholesterol synthesis enzymes ACAT2 (Acetyl coenzyme A acetyltransferase 2) were significantly up-regulated in melanoma cells, and the ACAT2-mediated de novo cholesterol synthesis pathway played an important role in the proliferation of melanoma cells. We also found that the transcription factor SOX10 (sex determining region Y-box 10) enhanced the expression of ACAT2 and thus affected the proliferation of melanoma cells. At present, the role of cholesterol synthesis pathway in the genesis and progression of melanoma and the mechanism by which SOX10 regulates cholesterol metabolism in melanoma cells remains unclear. Based on this, we want to clarify the mechanism of SOX10 regulating genesis and progression of melanoma via ACAT2-mediated cholesterol synthesis. Through this study, we will explain that how does ACAT2-mediated cholesterol synthesis pathway affect the fate of melanoma cells and how does SOX10 regulate the expression of ACAT2 in the genesis and progression of melanoma. This study is helpful to reveal the mechanism of genesis and progression of melanoma and to provide new ideas for efficient and specific tumor treatment.

黑色素瘤恶性程度高，发病机制尚不明确。胆固醇对细胞命运调控有重要作用，然而其代谢途径在黑色素瘤中的转变仍不清楚。项目组前期研究发现黑色素瘤细胞中胆固醇总量上升，胆固醇从头合成途径代谢酶ACAT2显著上调，并且ACAT2介导的胆固醇从头合成途径对黑色瘤细胞生长有重要作用。我们还发现转录因子SOX10增强了ACAT2的表达进而影响黑色瘤细胞的增殖。目前胆固醇合成途径对黑色素瘤发生发展的作用以及SOX10调控黑色瘤细胞中胆固醇代谢的机制尚不明确。基于此，我们想要阐明SOX10通过ACAT2介导的胆固醇合成途径调控黑色素瘤发生发展的具体机制。通过本项研究，我们将阐释ACAT2介导的胆固醇合成途径如何影响黑色瘤细胞的命运以及SOX10如何调控ACAT2的表达来影响胆固醇合成并进一步影响黑色素瘤发生发展。本研究的开展有助于深入了解黑色素瘤发生发展机制，并为高效特异的肿瘤治疗提供新思路。

肿瘤细胞中拥有与大多数正常的已分化细胞不同的代谢谱。肿瘤细胞中脂类代谢状态的失控，会导致细胞处于不正常的代谢状态进而影响肿瘤的发生发展。.胆固醇在癌症进展中扮演重要角色，然而，胆固醇代谢途径在黑素瘤细胞中的转化尚不清楚。我们发现，总胆固醇和胆固醇合成酶ACAT2(乙酰辅酶a乙酰转移酶2)的表达在黑色素瘤细胞中显著上调，并且ACAT2介导的胆固醇新生合成在体内和体外促进黑色素瘤的生长。进一步分析表明，在黑素细胞发育中发挥重要作用的转录因子SOX10在黑色素瘤中特异性高表达，可直接增强ACAT2的表达，促进胆固醇合成和肿瘤增殖。机制上，我们发现SOX10通过与TAF15相互作用转录调控ACAT2的表达，从而增强胆固醇合成，抑制黑色素瘤细胞凋亡，促进细胞增殖。因此，我们的研究揭示了SOX10-TAF15-ACAT2调控轴在胆固醇合成和黑素瘤进展中起重要作用，可能成为一个有前景的癌症治疗靶点。.同时，还有一些项目相关研究内容已发表：1、胆固醇合成途径的相关代谢酶以及线粒体动态变化在癌症中的作用进行了文献调研与总结，撰写了综述文章；2、发现一种新的SOX10/LACTB/PP1A信号级联可引起YAP信号通路与黑色素瘤进展的抑制，为黑色素瘤治疗提供了新的治疗靶点；3、黑色素瘤中SOX10表达调控的糖代谢酶GAPDHS可以通过调控细胞内的糖酵解提供能量进而促进黑色素瘤的进展。.从事与本项目相关的毕业博士研究生2名；参与课题相关研究硕士研究生 2名，后来转博继续深造。发表标注课题资助号的论文4篇（总影响因子超过25.7），另有1篇正在投稿阶段。