染色体高级结构在人类早期胚胎发育中的重编程规律及调控作用

Epigenetic information is important to regulate gene expression and early embryogenesis. Recently significant progress on the transcriptome and epigenetics research of mammalian mouse and human early embryo was made, which would help to understand entirely the mechanism of human early embryogenesis. Until now, we know little about the chromosome high-order structure of human early embryo. Herein, we will establish the new method by using ultra low amount of cells to construct the genome-wide chromosome conformation capture high-through output sequencing (Hi-C) library. Through generating the interaction map of genome-wide chromosome conformation of human early embryos, we aim to understand the dynamics of genome architecture during human early embryogenesis. We will compare the conservation and specificity of chromosome structure in human and mouse early embryos. We will further investigate the function of 3D genome architecture on development and the potential reason leading to anamorphosis. We will also investigate how the chromosome structure establish in human and mouse early embryos. This study will provide a useful epigenetic resource for human early embryonic development research, and it is helpful for the Assisted Reproductive Technology.

表观遗传对调控基因的表达和早期胚胎发育具有非常重要的意义。近年来哺乳动物小鼠和人类早期胚胎的转录组学及表观遗传的研究取得重大进展，极大帮助我们全面认识人类早期胚胎发育的机制。然而我们仍不了解人类早期胚胎染色体高级结构的特点及形成机制。本课题将通过优化建立超微量细胞全基因组染色体捕获高通量测序方法（Hi-C），构建人类早期胚胎发育的全基因组染色体三维构象图谱，研究早期胚胎染色体结构的特点及动态变化规律，并分析比较人类与小鼠早期胚胎染色体结构在进化上的保守性和特异性，探索染色体结构调控人类正常胚胎发育的机理和导致畸形发育的可能原因，探索人类早期胚胎染色体结构建立的分子机制。此研究将提供一个非常好的表观遗传信息资源，帮助对人类胚胎发育的研究，为辅助生殖领域提供有用线索。

在细胞周期的间期，染色质在细胞核内以分层结构组装，在调节基因表达中具有重要作用。然而，人类胚胎发生过程中3D染色质结构的动态变化仍然未知。本研究中，我们发现，与小鼠精子不同，人类精子细胞不表达染色质调节因子CTCF，并且人类精子的染色质不包含拓扑结合结构域（TAD）。在人类中，受精后，TAD结构在胚胎发育过程中逐渐建立。此外，A / B区室化在2细胞阶段在人类胚胎中丢失，并在胚胎发生过程中重新建立。值得注意的是，以往研究发现通过药物阻断合子基因组活化（ZGA）不能抑制小鼠或果蝇胚胎中的TAD建立，然而可以抑制人类胚胎中的TAD建立。我们分析发现CTCF在ZGA之前以非常低的水平表达，然后在ZGA阶段高度表达伴随着TAD的出现。在CTCF敲低胚胎中发现TAD结构显著降低，表明在人类胚胎中ZGA期间TAD建立需要CTCF表达。我们的结果表明，CTCF在人类胚胎发生过程中建立3D染色质结构中具有关键作用。