基于多肽的多功能材料用于肿瘤的精准治疗研究

Current cancer therapy is largely limited by the traditional chemotherapy due to the low cancer therapeutic efficiency, high cytotoxicity, low cancer targeting specificity, and the multidrug resistance. To overcome these problems and meet the demands for precise cancer treatment, series of multi-functional cancer therapeutic systems should be constructed. Peptides are chosen as the basic carrier for functional materials due to the targeting ability, inducing cell apoptosis ability, and biocompatibility. The multi-functional targeting peptide system for cancer therapy will be prepared based on (KLAKLAK)2 and R8 to carry the MDR1siRNA and DOX. Cell apoptosis will be induced by (KLAKLAK)2 and the down-regulation of P-gp. The triple-combination therapy system based on (KLAKLAK)2-PEG8-PpIX and AuS will be prepared for cancer therapy. Aus as the photothermal therapy agent will be conjugate onto CK(Ad)-(KLAKLAK)2-PEG8-PpIX by Au-S bond for photothermal therapy. PpIX as the photodynamic therapy agent will be used for photodynamic therapy, and DOX will be used for chemotherapy. The triple-combination therapy system will overcome the multidrug resistance and improve caner precise treatment.

目前由于传统化疗药物的肿瘤治疗效率低、毒副作用大、肿瘤靶向特异性差以及多药耐药问题，限制了传统化学疗法对肿瘤的治疗。为了克服化学疗法中的问题，满足肿瘤精准治疗的要求， 亟待构筑一系列多功能的肿瘤治疗体系。多肽由于具有靶向能力、诱导细胞凋亡的能力以及良好的生物相容性，因此作为功能材料的基础载体。以(KLAKLAK)2作为细胞凋亡肽，启动细胞的凋亡程序，R8携带MDR1 siRNA下调 P-gp 蛋白的表达，防止化疗药物被排出细胞，促进细胞的凋亡，同时DOX通过主客体作用连接到(KLAKLAK)2，构建多功能靶向多肽治疗系统。金纳米星（AuS）通过硫金键连接到CK(Ad)-(KLAKLAK)2-PEG8-PpIX作为光热力学治疗介质，光敏剂原卟啉（PpIX）作为光动力学介质，DOX为化疗药物，构建肿瘤三重治疗模式的联合治疗系统，克服多药耐药性，提高肿瘤的精准治疗。

由于临床上传统肿瘤治疗手段存在的弊端，为了提高肿瘤治疗效果和患者生存率，迫切需要寻求治疗效果好生物安全性高的新型治疗手段。随着纳米技术的兴起，一些新兴的治疗方式被开发和完善。本项目根据肿瘤细胞和肿瘤微环境的特点，基于液态金属、二氧化锰、二氧化硅、普鲁士蓝等无机纳米粒子，并结合PEG、透明质酸等高分子材料以及肿瘤细胞膜，设计和构建了一系列的个性化和特异性的多功能纳米材料。通过调控纳米粒子的结构、形貌和理化性能，筛选出了多种适合不同疾病模型的多功能纳米材料。体外细胞实验表明制备的纳米材料生物安全行高。体内动物实验表明制备的纳米材料可以多模式成像，实现了肿瘤的精准治疗的目的。并且这类多功能纳米材料通过引起肿瘤细胞氧化应激损伤、热损伤以及联合治疗等方式，大大提高了肿瘤治疗效果。本项目制备的多功能纳米材料为肿瘤治疗提供了新的治疗思路和新的候选材料，在肿瘤的治疗与检测中具有巨大的应用前景。