Nrf2/ARE的新功能- - 促进海马成体神经发生及其BDNF依赖性机制

Nuelear factor E2-related factor 2/ARE （Nrf2/ARE）signaling pathway is an important redox-sensitive signaling system against oxidative stress or chemicla stress from inside and outside of body. We found that a compound, activating Nrf2/ARE pathway, significantly increased the adult neurogenesis in hippocampus of APP/PS1 transgenic mice. Knock-down of Nrf2 decreased the compound-induced adult neurogenesis and also the original adult neurogenesis in APP/PS1 transgenic mice. It is is interesting that the Nrf2 activators dramatically increaase the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in a mice hippocampal cell line. Basing on these findings, we hypothesize that Nrf2/ARE play a key role in the adult neurogenesis and BDNF paly important role in the process. In current project, we want to investigate the effects of Nrf2/ARE pathway on the adult neurogenesis and the molecular mechanisms in vitro and in vivo using Nrf2-/- mice, gene chip, and molecular biological techniques, and so on. The project is going to eluciate the role(s) and the mechanism(s) of Nrf2/ARE pathway in the adult neurogenesis and to verify that Nrf2/ARE pathway is a novel target for inducing adult neurogensis.

Nrf2/ARE是机体抵抗内、外界氧化和化学等刺激的重要通路。我们发现，激活Nrf2药物显著促进APP/PS1双转基因或野生小鼠海马成体神经发生，下调Nrf2的表达不仅阻断Nrf2通路激活剂诱导的成体神经发生，而且对APP/PS1双转基因小鼠海马成体神经发生也有一定的抑制。有趣的是，Nrf2通路激活能显著上调海马细胞 BDNF的表达。我们推测Nrf2/ARE可能通过上调BDNF而促进成体海马神经元发生。本课题拟采用Nrf2基因敲除鼠、基因芯片和分子生物学等技术从体内、外研究Nrf2/ARE在调节小鼠成体海马神经元发生中的作用，试图发现Nrf2/ARE调节神经发生的相关基因，进而探讨BDNF等相关因子在其中的作用以及Nrf2/ARE调控这些因子的分子机制。本研究将阐明Nrf2/ARE通路在海马成体神经发生中的新功能及其分子机制，为 "以Nrf2/ARE为靶"调节海马成体神经发生提供科学依据。

Nrf2/ARE是机体抵抗内、外界氧化和化学等刺激的重要通路。我们发现，激活Nrf2药物显著促进APP/PS1双转基因或野生小鼠海马成体神经发生，下调Nrf2的表达不仅阻断Nrf2通路激活剂诱导的成体神经发生，而且对APP/PS1双转基因小鼠海马成体神经发生也有一定的抑制。有趣的是，Nrf2通路激活能显著上调海马细胞 BDNF的表达。我们推测Nrf2/ARE可能通过上调BDNF而促进成体海马神经元发生。本课题拟采用Nrf2基因敲除鼠、基因芯片和分子生物学等技术从体内、外研究Nrf2/ARE在调节小鼠成体海马神经元发生中的作用，试图发现Nrf2/ARE调节神经发生的相关基因，进而探讨BDNF等相关因子在其中的作用以及Nrf2/ARE调控这些因子的分子机制。遗憾的是，我们正开展相关研究时，芬兰的一家实验室报道了非常类似的研究结果（Kärkkäinen V, et al. Nrf2 regulates neurogenesis and protects neural progenitor cells against Aβ toxicity. Stem Cells. 2014 Jul;32(7):1904-16.),使得我们调整自己的研究，改为在体小分子重编程星形胶质细胞重编程为功能性神经元：其机制及其抗AD的应用研究。本项目目前的主要成果包括两部分：.1， Nrf2/ARE通路与神经干细胞领域的研究，发现Nrf2/ARE通过调节自噬参与神经干细胞的增殖，相关研究发表研究文章2篇，综述1篇；. 该研究对于认识Nrf2/ARE通路调节神经干细胞的功能有一定意义；.2，合成并发现新型小分子可以重编程星形胶质细胞重编程为功能性神经元，在体研究正开展中。目前申请国家发明专利1项，国际专利 PCT1项。. 该研究极有可能推动小分子重编程在神经退行性疾病及神经肿瘤领域的应用。