WNK1介导LINGO-1抑制少突胶质细胞分化成熟信号转导机制研究

在多发性硬化等中枢神经系统脱髓鞘疾病发病过程中同时伴有自身OPC细胞的分化成熟及重新成髓鞘过程。目前对于如何促进多发性硬化发病人自身的重新成髓鞘过程的分子机制的研究是国内外研究的一个热点。多发性硬化发病过程中，崩解的轴突髓鞘内产生许多抑制性因子。这些抑制因子的受体LINGO-1 在新生的少突胶质细胞上表达并抑制其分化成熟和重新成髓鞘。利用拮抗LINGO-1 功能的抗体发现可以促使实验脱髓鞘大鼠功能部份恢复。但其下游信号转导通路不明。我们前期的结果发现WNK1可介导LINGO-1对神经元轴突延伸的抑制。我们想通过本项目的研究详细了解在少突胶质细胞分化成熟过程中LINGO-1 WNK1的抑制性信号转导通路；寻找可抑制LINGO-1与WNK1结合的小肽段；观察LINGO-1与WNK1的相互作用被这种肽段抑制后是否会促进培养的少突胶质细胞分化成熟为了解重新成髓鞘机制提供基础研究依据。

LINGO-1受体复合物作为三种髓鞘相关抑制因子的共有受体介导跨膜信号转导，导致生长锥塌陷和神经突起延长抑制及少突胶质细胞前体细胞的分化。尽管对LINGO-1分子的功能已进行了广泛研究，但其下游信号转导仍未明确。我们发现LINGO-1可与一种丝苏氨酸激酶WNK1分子发生结合。WNK1与LINGO-1共存于少突胶质细胞前体细胞内，通过RNA干扰抑制WNK1表达可削弱Nogo66引起的少突胶质细胞分化抑制并抑制RhoA激活。基于LINGO-1与WNK激酶信号转导通路的研究，我们通过筛选LINGO-1与WNK激酶相互结合的最小肽段并用其减弱Nogo66-LINGO-1至WNK1的信号转导，发现用这个肽段处理培养在Nogo66基质上的少突胶质细胞前体细胞, 可以抑制RhoA的激活并且促使少突胶质细胞前体细胞分化。因此这个肽段将来有可能用于中枢神经系统脱髓鞘疾病的治疗。