几种药物分子的晶型设计构筑及其构动关系

Polymorphic drugs mean solid drugs exsiting in the given crystal form. With the deeper understanding of polymorphic drugs, people find that when small structure change occurs for the drug, not noly their physical and chemical properties but also their bioactivities and clinical results may be different. Therefore, polymorphic drugs have become a hot, multidisciplinary research field involving crystallochemistry, pharmacodynamics and pharmacokinetics. Herein this project, three drugs rebamipide, diosgenin and candesartan etc. with the shortcoming of poor solubility and low bioavailability are studied and their new crystal forms are designed according to the principles and methods of crystal engineering. And on the basis of obtaining their as many crystal forms as possible and single crystal structure data, optimal crystal forms with improved bioavailability and suitable stability are selected. The project aims to explore the structure-pharmacokinetics relationship between drug crystal structure factor including configuration, conformation, stacking mode, hydrogen bond etc. and bioavailability in pharmcokinetics and it is aimed at providing the scientific basis and technological support for the revelation of absorption mechanism of polymorphic drugs and improving bioavailability of poor solubility drugs. It is of both great scientific and practical importance to enrich and develop crystal engineering and supermolecular chemistry and to advance the design and development of new polymorphic drugs.

晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物。随着人们对晶型药物认识的不断深入，发现药物晶型的微小改变不但引起药物理化性质的改变，而且药物在体内的生物活性及临床效果也可能不同。因此,晶型药物已成为结晶化学、药效学及药代动力学等多学科交叉研究的热点领域。本项目拟以瑞巴派特、薯蓣皂苷元和坎地沙坦等三种水溶性差、生物利用度低的药物分子为研究对象，通过晶体工程学原理和方法对三种药物的晶型进行设计，在尽可能多地合成三种药物分子的晶型并获得单晶结构数据的基础上，从中筛选出具有高生物利用度和一定稳定性的优势晶型，探索药物分子构型、构象、堆积方式及氢键等结构因素与药代动力学中的生物利用度之间的构动关系及其演变规律，为揭示晶型药物体内吸收机制，难溶药物生物利用度的改善提供技术支撑。本项目的实施不仅对丰富和发展晶体工程学、超分子化学具有重要的理论意义，而且对推进新晶型药物的设计与开发也具有良好的应用。

晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，其中药物的晶型可以分为：严格多晶型、盐、溶剂化物（包括水合物）和共晶化合物四类。随着人们对晶型药物认识的不断深入，发现药物晶型的微小改变不但引起药物理化性质的改变，而且药物在体内的生物活性及临床效果也可能不同。本项目以瑞巴派特、薯蓣皂苷元、坎地沙坦和吉非罗齐等四种水溶性差、生物利用度低的药物分子为研究对象，通过晶体工程学原理和方法对四种药物的晶型进行设计。基于抗高血压药物坎地沙坦具有酸性官能团，本研究中通过机械研磨法制备了三种坎地沙坦铵盐，与原药相比其中两种盐的水溶性和口服生物利用度都明显提高。瑞巴派特是一种治疗胃溃疡的药物，在药物分类学上属于IV型药物，水溶性和透膜率都很低。本项目中得到了瑞巴派特的两种钠盐、一种甲醇溶剂化物和瑞巴派特甲酯，并首次报道了瑞巴派特的单晶结构。其中三种晶型的溶解性和口服生物利用度都得到了提高，而且发现温度是合成钠盐的主要影响因素，产物溶解度是控制溶剂化物和酯化物形成的关键性质。薯蓣皂苷元是一种具有多种生物活性的天然产物。本研究中制备并表征了6种薯蓣皂苷元水合物，发现水合物的形成主要受到药物初始浓度、水的体积分数、溶剂种类的影响，并观察到从亚稳态半水合物向稳态一水合物的转化，该转化依赖于温度。吉非罗齐是一种降血脂的药物。本项目中，为了研究吉非罗齐盐与其溶解度的关系，合成了三种具有不同碳链长度的铵盐，其溶解度都得到了明显改善。进一步的结构分析发现，静电作用力和氢键是两个影响药物盐溶解度的关键因素。本研究的开展不仅对丰富和发展晶体工程学、超分子化学具有重要的理论意义，而且对推进新晶型药物的设计与开发也具有良好的应用。