研究调控神经元NMDA受体膜转运的分子机制及其在学习记忆中的作用

The NMDA rceptor (NMDAR) is widely distributed in the central nervous system and plays crucial roles in various brain functions including learning and memory. An update on the knowledge of NMDAR in the last decade is that it can transport between cytoplasm and membrane, which in turn changes both NMDAR expression level and function in membrane. Our previous studies have found several key signaling molecules participating in regulation of NMDAR trafficking and identified the motor protein that responsible for NMDAR trafficking. However, it is still unknown how NMDAR membrane trafficking is regulated and how this regulation would affect learning and memory. In this proposal we plan to employ molecular biological, electrophysiological, behavioral and live cell imaing methods to illustrate the molecular mechanism underlying the regulation of NMDAR membrane trafficking, as well as its role in learning and memory. The implementation of this project will deepen our knowledge on the regulation and function of NMDAR and may provide new thinking and targets for intervening learning and memory.

NMDA受体是中枢神经系统广泛表达的一种兴奋性递质受体，在包括学习记忆在内的众多脑功能中发挥关键作用。近十几年来关于NMDA受体认识的一个重要更新是认为其能够在神经元胞内及细胞膜间进行转运，并受神经活动调控，进而改变膜上NMDA受体的表达及其介导的功能。我们前期的一系列研究已经发现在可塑性过程中参与该膜转运过程的多个关键信号分子，并基本确定负责NMDA受体膜转运的马达蛋白，但仍不清楚该膜转运过程中是如何受调控，以及在学习记忆中如何发挥作用。本项申请在课题组前期大量相关研究的基础上，将综合采用包括分子生物学、电生理、活细胞动态成像和动物行为学等多种方法，进一步阐明突触后NMDA受体膜转运调控的分子机制及其在学习记忆中的作用。本项目的实施与完成将有助于加深对神经元NMDA受体转运调控及其功能的认识，为将来寻找干预学习记忆的方法提供新思路及潜在新靶点。

NMDA受体是神经元最重要兴奋性受体——谷氨酸受体的一种主要亚型，在众多脑重要功能中发挥广泛且重要的作用。因此，研究调控其转运的分子机制具有重要的科学意义，本项目的研究目标是阐明调控神经元NMDA受体膜转运的分子机制及其生理作用。通过本项目的实施，较好地完成了项目设定的研究内容。研究结果发现在诱导长时程增强LTP后，通过两种不同的方法特异性抑制活动依赖的NMDA受体膜转运，可以显著影响突触后膜AMPA受体动态膜转运及LTP，且能够显著抑制场景恐惧记忆的巩固过程，提示活动依赖的突触后NMDA受体膜转运在突触可塑性及海马依赖的记忆巩固中发挥重要作用。还发现激酶CaMKII与马达蛋白Myosin Va的相互作用在调控NMDA受体转运中的重要作用，抑制CaMKII活性或干扰CaMKII与Myosin Va的直接结合均能阻断NMDA受体膜转运。本项目另一个重要的成果是在国际上首次发现神经元胞体部位存在双向调控树突传入的独立细胞机制，该调控机制依赖于胞体NMDA受体激活，可能与胞体部位NMDA 受体膜转运有关，并发现这种胞体部位的可塑性形式参与了阿尔兹海默症早期神经元高兴奋性的产生。另外，研究内容还增加了神经环路机制方面的部分工作，解析了中脑多巴胺调控强迫症样重复行为的环路机制；阐明了多巴胺能神经元功能下降导致纹状体异常β振荡的环路机制；明确了远期记忆巩固与提取相关神经环路的形成机制。这些成果有助于加深对神经元NMDA受体转运调控及其功能的认识，为将来寻找干预学习记忆及神经精神疾病的方法提供新思路及潜在新靶点。