肌肉干细胞的保持和分化调控的机理研究

肌肉不仅是哺乳动物体内重要的运动器官，而且是重要的代谢器官。由肌肉萎缩造成的骨骼肌功能障碍不仅会影响正常运动，而且会破坏体内代谢平衡，诱导包括糖尿病在内的很多代谢疾病的发生。因此通过肌肉再生维持有正常功能的骨骼肌系统是人体保持代谢平衡的一种重要方式。在肌肉再生的过程中，肌肉干细胞要经过激活、增殖和分化三个阶段。随着发育阶段的不同，起主导作用的信号通路也发生相应的转换，并与转录机器相互作用，调控不同MRF基因的转录。我们将在肌肉干细胞内以Forkhead转录因子为切入点，研究在信号转换过程中Wnt,Notch,Shh信号通路之间的相互作用，及其通过Forkhead转录因子与转录机器相互作用的分子机理。

肌肉不仅是人体重要的运动器官，而且是重要的代谢器官。肌肉损伤和肌肉萎缩不仅会影响正常运动，而且会破坏体内代谢平衡，诱导多种代谢疾病发生，目前尚无有效的方法治疗肌肉损伤和肌肉萎缩。肌肉干细胞在体内负责肌肉损伤的修复和再生，在肌肉损伤和肌肉退行性疾病的再生医学治疗中有重要的意义。但是与绝大多数的成体干细胞类似，肌肉干细胞在体外难以扩增，无法连续传代，在体外培养后干性丢失，失去在体内有效修复肌肉损伤的能力。这一问题严重阻碍了肌肉干细胞在再生医学中的应用。在本项目的资助下，我们通过解析肌肉干细胞在体内的微环境，阐明T细胞介导的急性炎症是肌肉干细胞增殖的重要微环境，并鉴定出T细胞分泌的4中炎症因子足以支持肌肉干细胞在体外的长期扩增。在体外长期扩增后的肌肉干细胞保持完整干性，能够在体内高效修复肌肉损伤。在损伤修复完成之后，移植的肌肉干细胞能够回归正确的niche，并能够高效修复后续的多次肌肉损伤，而无需进行多次细胞移植。同时，肌肉注射4种细胞因子也能够在体内促进肌肉再生。我们的发现为肌肉干细胞的再生医学应用提供了高效的细胞扩增系统。此外，在本项目资助下，我们还发现在衰老状态下，调控肌肉细胞质量的关键因子。