突触可塑性氧化损伤的还原与逆转：衰老相关认知障碍性疾病干预的新策略

氧化应激损伤参与多种年龄相关神经系统疾病的发生发展，其介导的突触功能损伤早于神经元凋亡、变性等病理改变的发生，是衰老及其相关认知障碍性疾病患者学习记忆能力下降的早期病理机制。已有研究表明，内源性还原系统的功能与表达呈年龄依赖性下降。本课题组的前期实验也发现，通过增强内源性还原系统的表达与功能可显著减轻多种氧化应激损伤。由此提出，增强内源性还原系统的表达与功能，还原或逆转突触可塑性损伤，是治疗衰老相关认知障碍性疾病的新策略。本项目拟探讨衰老及其相关认知障碍疾病中内源性还原系统功能异常和突触可塑性损伤的内在联系；研究内源性还原系统在该类疾病防治中的作用及机制；筛选可调节或模拟上述还原体系功能的药物。因此，本项目从内源性还原系统功能异常的角度揭示衰老及其相关认知障碍性疾病的发病机制，为探索和开发以内源性还原系统为靶点的治疗认知功能损害的药物提供依据，为认知障碍性疾病的早期防治提供新思路和新策略。

本课题发现急性给予促进巯基恢复还原状态的还原剂，如DTT或β-巯基乙醇，可逆转衰老引起的LTP损伤，而经典的抗氧化剂，如维生素C或trolox无作用。该作用与恢复NMDAR功能有关，并可被内源性还原物质谷胱甘肽所模拟。提示与传统的清除氧自由基的策略相比，上调巯基还原状态对于治疗已发生的学习记忆氧化性损伤更为有效。发现蛋氨酸特异性氧化剂Ch-T对LTP诱导的调节具有双向性，即低浓度Ch-T 促进大鼠海马齿状回LTP的诱导；而高浓度则显著抑制LTP。发现离子通道介导突触可塑性和学习记忆的调节，如水通道（AQP4），NMDA受体NR2B亚基在细胞膜上的稳定性与学习记忆，特别是情感记忆异常密切相关。发现和证明一些改善学习记忆功能的药物，如黄芩素，青藤碱，人身皂苷Rg1，丹参酮IIA，金丝桃苷，二苯乙烯苷等，并自主合成了他克林巯基衍生物（化学药物1.1类）。综上所述，本研究初步阐明了上调内源性还原系统对衰老相关认知功能障碍疾病中突触可塑性的影响及机制，为治疗衰老相关认知功能障碍疾病提供新思路和新策略。.本研究工作共发表SCI论文37篇，其中作基金标注论文29篇，总影响因子110.247分，最高影响因子9.247分，大于4分的文章12篇。授权国家发明专利2项，申请国家发明专利3项。获2012年湖北省自然科学一等奖，2010年湖北省自然科学优秀学术论文一等奖。.项目负责人于2012年作为首席科学家，获批国家“973”计划项目。作为团队负责人，入选2013年“教育部创新团队”。参加会议交流15次，其中国际学术会议6次；作大会报告或专题报告10次，并作为全球10名大会报告者中唯一的中国学者，在2013年“亚太药理学大会”上作大会报告。与瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔神经生理研究所Abdel教授合作，成立“中-瑞突触可塑性与离子通道联合实验室”，获得“国际合作科研项目”资助。作为负责人，组建“药物靶点研究与药效学评价湖北省重点实验室”。.通过本项目的实施，课题组有1人入选首届“国家优秀青年科学基金”资助，1人晋升为教授，1人晋升为副教授，3名青年教师获国家自然科学基金资助；已毕业博士生20人（1人获得湖北省优秀博士论文），硕士生14人。正在培养博士后1名，博士生20人，硕士生16人。