拉莫三嗪抑制阿尔茨海默病病理进展的作用及机制研究

Alzheimer’s Disease (AD) is a common neurological disease, whose specific pathogenesis is still unclear. There are still no effective treatments to prevent, halt, or reverse Alzheimer’s disease. AD patients carry an increased risk of epileptic seizures or epileptiform activity, the same as transgenic animal models of the disease. This network dysfunction is closely related to cognitive deficits and the pathogenesis of AD. Network dysfunction have also been observed in APP/PS1 mice in our previously study. We have found that the chronic lamotrigine treatment suppresses abnormal spike activity, attenuates the progress of neuropathogenesis, and therefore rescues the cognitive deficits in APP/PS1 mice. However, the function and the mechanisms of lamotrigine in the pathogenesis of AD are still unclear. Therefore, this project is proposed to investigate the function and the mechanisms of lamotrigine in generation of Aβ, Aβ-induced neuroinflammation and tau pathology. The study will provide a nove perspective of the pathogenesis of AD, a potential new direction for AD treatment, and aslo valuable data for target validation of AD.

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种常见的神经系统疾病，其病因和发病机制尚无满意阐述，治疗上也因存在许多瓶颈而无肯定有效的措施。近年来，研究发现在AD患者及动物模型脑内表现出更高的癫痫发生率或异常的脑电节律，这种异常神经网络活动与AD病理进展及认知损害密切相关。我们前期研究发现APP/PS1转基因小鼠脑内同样存在异常神经网络活动，抗癫痫药物拉莫三嗪能抑制APP/PS1小鼠脑内这种异常的神经网络活动，抑制AD小鼠的神经病理进展，改善其认知能力。然而拉莫三嗪在AD病理发展中的作用机制尚不明确。 基于前期工作基础，本项目从Aβ产生、Aβ诱导的慢性炎症反应及Tau磷酸化三个方面，利用细胞和转基因小鼠模型，研究拉莫三嗪治疗AD的作用机制，为理解AD发病机制提供新的视角，为临床AD的治疗提供有价值的理论依据及新的潜在方向。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种常见的神经系统疾病，其病因和发病机制尚无满意阐述，治疗上也因存在许多瓶颈而无肯定有效的措施。近年来，研究发现在AD患者及动物模型脑内表现出更高的癫痫发生率或异常的脑电节律，这种异常神经网络活动与AD病理进展及认知损害密切相关。我们前期研究发现APP/PS1转基因小鼠脑内同样存在异常神经网络活动，抗癫痫药物拉莫三嗪能抑制APP/PS1小鼠脑内这种异常的神经网络活动，抑制AD小鼠的神经病理进展，改善其认知能力。然而拉莫三嗪在AD病理发展中的作用机制尚不明确。基于前期工作基础，本项目从Aβ产生、Aβ诱导的慢性炎症反应及Tau磷酸化三个方面，利用细胞和转基因小鼠模型，研究拉莫三嗪治疗AD的作用机制;研究结果显示：拉莫三嗪可能通过调控JNK/ NF-kBp38/ AMPKα/GSK-3β信号通路，调控BACE酶的表达水平，从而影响APP的代谢，同时促进血脑屏障转运及激活自噬功能，从而促进Aβ 清除，减少Aβ脑内沉积，抑制AD的病理进展；拉莫三嗪可能通过调控NAV1.6离子通道水平，抑制星型胶质、小胶质细胞的激活，从而上调抗炎因子水平，下调促炎因子的水来发挥抑制脑内慢性炎症；此外，我们发现Tau与AD脑内异常的神经网络活动密切相关，而拉莫三嗪能显著显著抑制APP/PS1 转基因小鼠脑内异常的神经网络活动。本项目研究结果为理解AD发病机制提供新的视角，为临床AD的治疗提供有价值的理论依据及新的潜在方向。