Activin A-FS系统表达失衡与肺腺癌细胞分化和凋亡的关系及其机制研究

肺腺癌是最常见的肺癌类型，有关肺腺癌细胞发生发展的研究一直是肺癌研究的重点。激活素A（Activin A）属于TGFβ超家族成员，与多种肿瘤的发生发展有关；卵泡抑素（Follistatin，FS）是激活素特异结合蛋白。我们发现人肺腺癌细胞高表达FS，应用抗FS抗体中和肺腺癌细胞分泌的FS可以提高激活素A诱导肺腺癌细胞凋亡作用，提示Activin A-FS系统表达失衡与肺腺癌的发生发展有关。本研究采用人肺癌肿瘤组织及癌细胞系研究Activin A-FS系统表达失衡与肺癌细胞分化及肿瘤表型转化的关系，并从激活素信号传导途径的受体及受体后环节，探讨激活素信号传导在肺腺癌细胞分化与凋亡过程的变化，阐述激活素A诱导肺腺癌细胞分化与凋亡过程是通过经典的TGFβ超家族信号传导蛋白Smad途径还是Smad非依赖途径。本研究不仅可以进一步揭示肺腺癌发生发展机制，也为寻找新的肺腺癌生物治疗靶点提供研究基础。

2012年1月至2014年12月，围绕FS-Activin A 系统在肺腺癌组织表达及患者外周血水平测定及其与肺腺癌细胞增殖、凋亡的发育进行了研究，已按计划基本完成。发表论文5篇，其中SCI收录论文2篇，中文核心期刊3篇。.肺癌是当今世界最为常见的恶性肿瘤，占所有新发现癌症的12.6%，占癌症死亡的17.8%。系列发表的癌症发病率综合性资料表明，鳞癌和腺癌是比较常见的病理类型，且具有明显的性别及地域差异，如中国、日本等亚洲国家，腺癌患者的发病率高于鳞癌及其他类型肺癌，而且肺腺癌至今仍缺乏早期诊断及有效治疗方法。激活素A（Activin A）属于TGFβ超家族成员，与多种肿瘤的发生发展有关；卵泡抑素（Follistatin，FS）是激活素特异结合蛋白。我们发现人肺腺癌细胞高表达FS，应用抗FS抗体中和肺腺癌细胞分泌的FS可以提高激活素A诱导肺腺癌细胞凋亡作用，提示Activin A-FS系统表达失衡与肺腺癌的发生发展有关。.研究采用免疫组化染色及ELISA方法检测肺癌组织及患者外周血中FS含量，并结合临床资料，分析外周血中FS水平与肺癌病理类型、肿瘤细胞分化程度的关系。结果显示高分化肺腺癌FS表达水平最低，低分化腺癌细胞FS表达水平最高。血清FS测定结果也显示低分化肺腺癌患者外周血水平显著高于高分化肺腺癌患者外周血水平。原代肺腺癌细胞培养，ELISA检测结果显示，该细胞能够分泌FS。.研究同时采用免疫细胞化学染色检测肺腺癌细胞FS表达情况，cck8 和流式细胞术检测细胞增殖和凋亡情况。结果显示，免疫细胞化学染色显示肺腺癌细胞系A549及Calu-3均表达FS，40、50ng/ml激活素A明显抑制肺腺癌细胞增殖；如果预先用FS单克隆抗体中和内源FS后，10ng/ml激活素A也能抑制肺腺癌细胞增殖，联合应用诱导的肺腺癌细胞凋亡率明显高于单独激活素A组细胞凋亡率。.上述资料提示肺腺癌细胞表达、分泌FS，有利于肺腺癌细胞生存。因此，FS能够作为肺腺癌诊断的肿瘤标志物，且有可能成为肺腺癌的生物治疗靶点。