乳腺癌FANCD2通路遗传易感基因单核苷酸多态性的关联分析与功能学研究

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，其病因目前尚未完全明确，家族遗传是其重要危险因素，本课题拟以1500例中国乳腺癌患者及200~300个乳腺癌核心家系为研究对象，对位于FANCD2单核泛素化的DNA修复途径上的乳腺癌遗传易感基因单核苷酸多态性位点（SNP）进行病例对照的关联分析及核心家系的TDT关联研究；同时引入发病年龄，家族史等流行病学暴露变量，了解多态性位点在不同暴露因素下的不同致癌力，并在此基础上深入开展有致病意义的SNP位点的功能学研究，不仅从临床疾病角度分析乳腺癌的遗传易感性、更进一步论证相关基因SNP在乳腺癌发生发展中的内在机制，为乳腺癌的遗传咨询和早期诊断提供新的临床思路，并为乳腺癌的个体化治疗提供新的靶点。研究发现的新信息可丰富国人乳腺癌遗传数据库的相关数据，有望形成自有知识产权，新的乳腺癌分子标记物在临床的推广应用更将产生一定的经济效益和社会效应。

本课题在对乳腺癌FANCD2单核泛素化的DNA修复途径上部分遗传易感基因进行突变筛查的基础上，以734例中国南方部分地区乳腺癌患者为研究对象，对位于FANCD2通路上的8个乳腺癌遗传易感基因(TP53、PTEN、NBS1、BRIP1、PALB2、ATM、CHEK2 and RAD50)的48个单核苷酸多态性位点（SNP）进行了病例对照的关联分析及单倍体分析。同时引入发病年龄，家族史等流行病学暴露变量，了解多态性位点在不同暴露因素下的不同致病意义。.. 课题组已基本完成预期研究计划，并取得许多重要成果，包括：成功进行P53、PTEN、NBS1在早发性和家族性乳腺癌中的基因突变筛查及临床研究，成功进行了45个标签SNP分型；发现了通路上的5个乳腺癌遗传易感基因的13个标签SNP和乳腺癌的发病风险显著相关；成功构建了13个单倍型结构域；发现了3个基因所构建的4个单倍型结构域内的7个单倍型和乳腺癌的发病风险显著相关，且其中1个单倍型和早发性及家族性乳腺癌发病风险显著相关；初步探讨了FANCD2通路上有致病意义的SNP位点的可能作用机理及与乳腺癌的相关性。.发表SCIE论文1篇。2篇文章修改待投，部分实验结果仍在整理中。培养博士1名，硕士2名。.. 课题成果为论证相关基因SNP在乳腺癌发生发展中的内在机制，寻找到遗传性乳腺癌个体化治疗新靶点提供理论依据，并进一步丰富了国人乳腺癌遗传数据库的相关数据，有望形成自有知识产权，并产生一定的社会、经济效应。