神经甾体脱氢表雄酮和孕酮在应激诱发的吗啡条件性位置偏爱中的作用及机制

Morphine relapse becames a key problem demanding prompt solution. Stress is known to be a key factor that increases the risk of relapse. Previous studies have showed that the excess activation of HPA axis and CRF systems may be involved in the stress-induced relapse by activating of the reward circuit. However, recent studies have found that other mechanisms may also be involved in the stress-induced relapse. Neurosteroid may be involved in the stress-induced relapse by influencing the memory retrieval of addiction. In this project, we will establish the relapse model by conditioned place preference (CPP) and observe the changes of neurosteroids. We will also unravel the cause-effect relationship between neurosteroid and stress-induced relapse. We will further study the underlying mechanism of the neurosteroids on the stress-induced morphine relapse by using behavioral, electrophysiological, biochemical and pharmacological methods. The results may provide improtant clues for understanding the neural circuits of relapse and provide effective clues for the development of new drugs.

吗啡成瘾复吸是目前亟待解决的重要课题，应激是导致复吸的最重要原因。以往的研究多认为应激诱发复吸是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴或者下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素直接作用于成瘾奖赏通路而实现的。近来发现除此之外还存在其它更重要的机制。而神经甾体可能在复吸的记忆提取中起着重要的作用。因此本项目将采用条件性位置偏爱（CPP）建立复吸模型，并用行为学方法、电生理、生化、药理、分子生物学等技术研究应激诱发的吗啡复吸小鼠模型中神经甾体合成的改变，探索改变的神经甾体是否与应激诱发的吗啡复吸有着必然的因果联系，并进一步研究神经甾体的改变通过何种神经环路来影响成瘾记忆提取而最终诱发复吸，并部分阐明神经环路中的细胞内机制。本项目的研究结果将在理论上为阐明复吸的神经环路机制提供线索，为治疗成瘾复吸提供新的理论基础，并为开发新型甾体类抗复吸药物提供依据。

吗啡成瘾复吸是目前亟待解决的重要课题，而应激是导致复吸的最重要原因。以往的研究多认为应激诱发复吸是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴或者下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素直接作用于成瘾奖赏通路而实现的。而近来发现除此之外还存在其它更重要的机制。而神经甾体可能在复吸的记忆提取中起着重要的作用。因此本项目将采用条件性位置偏爱（CPP）建立复吸模型，并用行为学方法、电生理、生化、药理、分子生物学等技术研究应激诱发的吗啡复吸小鼠模型中神经甾体合成的改变。结果发现神经甾体中的DHEA和PROG在应激诱发的吗啡成瘾复吸中起着重要的作用，并通过作用于海马细胞核膜上的sigma1受体和核受体而起作用，并通过海马→BLA→NAc神经通路诱发复吸。在此结果的基础上，为了更直接的阐明吗啡对神经通路的作用和机制，本课题进一步采用人类胚胎干细胞（hESCs）诱导分化的谷氨酸神经元(表达ChR2)和GABA能神经元组成的体外神经网络，并在该网络中进行可塑性研究。结果表明采用我们的方法能够增加mEPSCs频率并显著易化PPF并成功在GABA能神经元上诱导出LTP和LTD。本项目研究结果将在理论上为阐明复吸的神经环路机制提供线索，为治疗成瘾复吸提供新的理论基础，并为开发新型甾体类抗复吸药物提供依据。此外本项目在体外形成的神经网络中的研究结果证明了体外神经网络不仅可以在形态学上形成，而在也可以形成具有基本学习记忆功能的通路。该结果不仅对进一步研究吗啡对神经网络的直接作用提供了基础，也为研究体外模拟神经回路的功能研究提供了简单而可靠的新方法，为今后在organoids上进行功能研究提供了新的方法。