RRS1基因在肝癌中的作用及分子机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a malignant tumor prevalent in China. The activation of proto-oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes are key molecular events of the occurrence and development of cancers. The discovery of new candidate genes related to HCC may help to clarify its pathogenesis and develop novel prevention, diagnosis and therapy strategies for HCC. By integrating whole genome copy number variation and transcriptional data of HCC tissues, we recently identified a novel candidate HCC-related gene RRS1. Our previous studies have shown the gene copy number amplification and significantly higher expression of RRS1 in HCC tissues compared to adjacent non-tumor tissues. RRS1 can promote the growth of liver cancer cell line. In addition, RRS1 can interact with ribosomal protein RPL11, and can affect the expression level of P53. Based on these previous results, this project aims to confirm the tumorigenicity of RRS1 by in vivo and in vitro experiments, and then determine the mechanism, verify that whether RRS1 plays a role by interacting with RPL11 and P53-dependent manner. Finally, we will address whether RRS1 is abnormally expressed in HCC, and analyze the correlation between the RRS1 expression and the course and prognosis of HCC patients. Hope that through this study, we can clarify the molecular mechanism of RRS1 in HCC development, and contribute to the future treatment of HCC.

肝癌是高发于我国的恶性肿瘤。原癌基因的激活以及抑癌基因的失活是癌变发生和发展的核心分子事件。发现新的肝癌相关基因有助于解析其致病机制和新的防诊治措施的研发。本实验室前期通过“整合组学”研究发现了一个新的肝癌相关基因候选者RRS1，以往未有报道其与肝癌及其他肿瘤的发生发展有关。我们的前期研究显示，该基因在肝癌组织中存在拷贝数扩增，并显著高表达；能促进肝癌细胞系的生长；能与核糖体蛋白RPL11相互作用，并能影响P53的表达水平。本项目拟在此基础上，首先通过体内和体外实验确证RRS1的致瘤性，然后确定其作用机制，验证其是否通过与RPL11相互作用并以P53依赖的方式发挥作用，最后研究其在肝癌组织中的异常表达情况，并分析其表达水平与肝癌病人的病程和预后等的相关性。期望通过此项研究，阐明RRS1在HCC发生发展中的分子机理，为未来基于RRS1基因的应用研究奠定基础。

发现新的肝癌相关基因有助于解析其致病机制并为研发新的防诊治措施提供理论依据。本实验室通过“整合组学”研究发现了一个新的候选肝癌相关基因RRS1，以往未有报道指出其与肝癌或其他肿瘤的发生发展有关。在本项目中我们通过功能表型、分子机制和临床相关性三个方面的研究证实了RRS1是一个通过调控RPL11-MDM2-p53通路来促进肝癌发生发展的癌基因。首先，我们通过细胞学实验证实RRS1可以促进肝癌细胞的增殖并且抑制肝癌细胞的凋亡，裸鼠原位成瘤实验证实RRS1能够促进肝癌细胞在体内的生长。其次，我们揭示RRS1通过RPL11-MDM2-p53通路来发挥促癌的功能。细胞核仁中的RRS1能与RPL11相互作用。敲低RRS1后，RPL11从细胞核仁解离到细胞核质，与MDM2的相互作用增强，从而抑制了MDM2对p53的泛素化和降解，增加p53的稳定性，最终引起p53依赖的细胞周期阻滞和细胞凋亡。最后，临床相关性研究表明，RRS1在肝癌样本中发生拷贝数扩增且呈现上调表达。在p53野生型肝癌患者中，RRS1的高表达与患者不良预后相关；而在p53突变型患者中，RRS1的表达与患者不良预后无关。通过此项研究，我们阐明了RRS1在肝癌发生发展中的功能、分子机制和临床意义，为基于RRS1基因的应用研究奠定了坚实的基础。