PAI-1在肿瘤新生血管形成中对血管稳定性的作用及机制研究

肿瘤血管的成熟和稳定与肿瘤细胞的局部侵袭和转移密切相关。 研究证实 PAI-1作为纤溶酶原激活物的主要抑制物，与肿瘤患者的预后差呈正相关。PAI-1在恶性肿瘤的生长、侵袭和转移中所起的作用目前还不清楚。我们最近发现PAI-1抑制VEGFR-2磷酸化和血管平滑肌细胞的募集。在C57BL/6J鼠Matrigel plug 实验，PAI-1显示抑制血管形成和降低血管稳定性，提示PAI-1可能影响血管形成和血管的成熟和稳定。为证实该假设，本项目以血管内皮细胞与血管壁细胞间连接为切入点，通过体外细胞实验查明PAI-1对VEGF/VEGFR-2和Angiopoietin/Tie-2通路的作用。 进而应用肿瘤细胞移植转移动物模型，来调查在肿瘤血管形成过程中，PAI-1对血管形成和血管稳定性的影响以及与肿瘤局部侵袭和转移的关系，为预防和治疗肿瘤提供新的理论。

PAI-1是最有价值的肿瘤预后检测指标之一，这项研究具有重要的意义。本项目是基于PAI-1的文献报告与尚不清楚的作用机制基础上进行深入的研究，以血管形成与血管稳定性的为切入点， 期望阐明增高的PAI-1水平抑制血管形成，却反而导致肿瘤的局部侵袭和转移的机理， 并试图找出引起血管稳定性降低的可能机制。 ..通过研究PAI-1在肿瘤新生血管形成中对内皮细胞和血管稳定性的影响，阐明PAI-1对肿瘤生长、局部侵袭和转移的调节机制。这是一个新的研究课题，国内外尚未见报道。阐明PAI-1对肿瘤血管形成和血管稳定性的调节机制， 为预防和治疗肿瘤及寻求新型抗肿瘤药物的治疗靶点提供理论及实践上的依据。..我们利用重组PAI-1蛋白及突变型探讨了其对外伤诱导的血管内膜增生的作用和机理。通过体内和体外实验分析，发现PAI-1 通过与玻连蛋白结合抑制血管平滑肌细胞迁移。 另外，我们显示了PAI-1抑制血管内皮细胞VEGFR-2磷酸化，并抑制VEGFR-2-αvβ3整合素的相互作用， 这些结果提示PAI-1对血管壁细胞有抑制作用。这个发现为本项目的研究假设提供料理论和实验基础， 结果全文发表在2014 《Arterioscler Thromb Vasc Biol.》上。我们观察了PAI-1的结合物玻连蛋白对血管内皮细胞功能的作用，发现糖基化玻连蛋白减少VEGF诱导的血管内皮细胞迁移、ERK/AK信号、以及VEGFR-2-αvβ3整合素的相互作用， 并进一步在玻连蛋白基因敲除鼠下肢缺血模型得到验证，其结果全文发表在2015《 Cell Death Disease》上。 我们进一步发现血小板源PAI-1 参与肿瘤血管生成、降低壁细胞的粘附和迁移和Angiopoietins/Tie-2信号，其结果全文发表在2014《BMC Cancer 》上。我们应用PAI-1阻断剂观察了肿瘤生长和血管形成，发现抑制PAI-1对肿瘤的生长无统计学意义，其结果全文发表在2015《Molecular Cancer》上。.. 通过该课题的研究，我们揭示了PAI-1对肿瘤血管的成熟和稳定与肿瘤细胞的局部侵袭和转移的作用。阐明PAI-1对肿瘤血管形成和血管稳定性的部分调节机制， 为预防和治疗肿瘤及寻求新型抗肿瘤药物的治疗靶点提供理论及实践上的依据。