去泛素化酶UCHL1激活导致心力衰竭的病理生理机制

Ubiquitin modification mediates protein degradation leading to heart failure. Dequbiquitinating enzyme functions as a key enzyme to remove ubiquitin from target protein, but its role in heat failure remain unclear. Our recent preliminary data indicate that in Ang II infusion or aortic banding (TAC)-treated heart, UCHL1 protein levels was significantly increased compared with control. Conversely, treatment of WT mice with UCHL1 inhibitor markedly inhibited Ang II-indueced cardiac hypertrophy and heart failure. However, the molecualr mechanisms for up-regulating UCHL1 expression and promoting heart failure need to be explored. Here we will use UCHL1 knockoutand inhibitor-treated mice as well as in vitro cultured cell model to examine the role of UCHL1 in cardiac remodeling (and heart failure and underlying mecanisms. Together these resulting will provide novel evidence and novel potential targets for the treatment of atrial remodeling and fibrillation.

泛素修饰介导的蛋白质降解是导致心衰的重要机制，而去泛素酶是解离泛素、终止蛋白降解的关键酶，但是其在心衰中的作用仍不清楚。我们前期实验发现在Ang II或主动脉结扎处理的小鼠心衰模型中，UCHL1的表达水平显著增高。应用UCHL1的抑制剂处理后可明显抑制Ang II诱导的心肌细面积增大以及心肌肥厚、心肌纤维化的发生。但是高血压因素如何上调UCHL1及其促进心衰的分子机制仍需深入研究。本课题将用UCHL1敲除、抑制剂或siRNA处理的小鼠及心肌细胞，在AngII灌注或动脉结扎诱导的心衰和PE处理的细胞模型中, 研究高血压因素上调心肌UCHL1表达的分子机制；抑制或敲除UCHL1改善心肌重构（包括心肌肥厚、纤维化、炎症及细胞凋亡）及心衰的病理生理机制；UCHL1作用的靶蛋白及分子机制。最后阐明UCHL1调控心衰发生的病理生机制及寻找抗心衰的新药物靶点。

项目背景：心肌肥厚是心力衰竭（心衰）导致死亡重要病因。多条信号通路包括 Ca2+/calcineurin/NFAT、EGFR、AKT/mTOR和MAPKs参与心肌肥厚的发生。泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。其中E3连接酶促进蛋白底物的泛素化和降解，在调节心肌肥厚中起着重要的作用；而去泛素化酶的作用则相反。UCHL1（也称为PGP9.5）是一种去泛素化酶，主要调节神经变性疾病及肿瘤等疾病的发生。但是，在心肌肥厚和心衰中的作用未见报道。.主要研究内容：（1）致心肌肥厚因素调节UCHL1表达的分子机理；（2）UCHL1在心肌肥厚及心衰发生中的作用及病理生理机制；（3）UCHL1作用的靶蛋白及促进其被蛋白酶体降解的分子机制。.重要结果及科学意义：（1）阐明了UCHL1表达升高可通过与EGFR直接相互作用，抑制EGFR的泛素化和被蛋白酶体降解，进而激活EGFR及下游信号通路（AKT和ERK）的活性，导致心肌肥厚和心衰的发生分子机制；（2）UCHL1抑制剂LDN-57444可作为干预心衰和房颤发生的一个潜在新药物。（3）阐明了免疫蛋白酶体（β2i）通过促进PTEN降解，进而激活AKT/mTOR/NF-kB/NOX等多条信号通路，导致心房重构和房颤的发生的分子机制。（4）明确了免疫蛋白酶体催化亚基β5i通过促进ATG5降解和抑制自噬，导致心肌肥厚及心衰发生的分子机制。.主要成果：以通讯（或共同）在国际心血管领域一流刊物，包括Science Advances (IF=12.804)、Hypertension（IF:7.017）等发表或接受SCI论文共5篇，其中IF>10的2篇，IF>5的2篇；培养博士和硕士研究生8名，青年优秀人才3人，其中1人获得教育部2018年“长江学者特聘教授”称号。