HIF-1α通过CEACAM1调控口腔癌脉管生成及间质液压的机制研究

缺陷性脉管系统形成所导致的肿瘤高间质液压（IFP）微环境是影响瘤内药物有效分布的关键因素。乏氧诱导因子1α（HIF-1α）是调控脉管生成的关键分子。我们前期研究发现，HIF-1α敲除的口腔癌移植瘤裸鼠模型脉管出现正常化趋势，对口腔癌组织标本的免疫组织化学染色及体外基因沉默实验发现，HIF-1α与新近发现的参与脉管重构的关键分子-细胞粘附分子癌胚抗原1（CEACAM1）表达存在显著的相关性，由此推测，HIF-1α可能通过调控CEACAM1调节肿瘤脉管的生成及转化，但其机制尚不清楚。本项目拟以Tca8113细胞为研究对象，采用RNAi沉默、过表达及芯片等技术研究HIF-1α调控CEACAM1的机制，通过体外成管实验及模型小鼠体内实验研究CEACAM1对口腔癌脉管正常化及IFP影响的机制。该研究将为基于肿瘤瘤内IFP调控的抗肿瘤策略提供新型的靶分子及理论依据。

本课题研究了CEACAM1亚型在口腔鳞癌中的表达及其对生物学行为的影响及意义。我们观察了CEACAM1在口腔鳞癌中的表达并构建了CEACAM1、CEACAM1-4L及CEACAM1-4S两亚型的过表达载体并转染Tca8113细胞，利用RT-PCR及Western-blot技术从mRNA水平及蛋白水平验证了转染的效率。我们在研究中发现CEACAM1在舌鳞癌中的高表达与中性粒细胞的浸润呈正相关，并且舌鳞癌细胞系过表达CEACAM1后可以促进CXCL-6和MCP-1的上调。本课题在此方向上进行了深入研究，并撰写论文一篇“Neutrophils Infiltration in Squamous Cell Carcinoma of the Oral Tongue and its Correlation with CEACAM1 Expression on Tumor Cells"，已被 PLOS ONE 杂志接受，即将公开发表。本课题组同时对OPN调节的CEACAM1在口腔扁平苔藓免疫病理机制中的作用进行了研究。我们研究发现，CEACAM1在口腔扁平苔藓局部病变组织和外周血中的表达显著高于健康对照组，而且与重要的细胞外基质蛋白-骨桥蛋白(osteopontin,OPN)之间存在重要调控关系，OPN可以通过调节细胞表面CEACAM1的表达对不同活化状态的T细胞、口腔角质形成细胞的凋亡具有复杂而精细的作用，从而可能在口腔扁平苔藓免疫病理机制中发挥重要作用。本研究不仅为口腔黏膜病理生理提供实验基础，而且可为口腔扁平苔藓临床治疗提供有力指导。