具有肝损伤保护活性的新型天然产物Gns-1衍生物的设计、合成及作用机制研究

Liver injury is a common pathology link in various liver diseases, which is the initial factors leading to cirrhosis and liver cancer. However, there have not been effective drugs to cure liver injury as yet. The effective components of traditional Chinese Medicine have the advantages of good medical foundation, high safety, and structurally prominent diversity. Therefore, it is of extremely great important for the development of safe and effective new drugs for liver injury treatment on the basis of natural product.. On the basis of the early discovery of the natural stilbene dimer Gns-1, a structurally disctinct microconstituent with significant liver damage protective activity from Gnetum cleistostachyum, the project is going to carry out total synthesis study for the source of Gns-1. The project is going to carry out design and synthesis studies of Gns-1 derivatives by using modern structural optimization methods of lead compounds in pharmaceutical chemistry to improve the solubility of drug molecules, to promote drug absorption in body, and to improve therapeutic efficacy. Through evaluation and screening of protective activity of liver injury in vivo and in vitro, the three dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) of these Gns-1 derivatives will be explored. On the basis of the above, the corresponding mechanism of active derivatives will be also studied and clarified. This project will provide a scientific basis for the discovery of drug candidates with new structure for treatment of liver injury.

肝损伤是各种肝脏疾病共同的病理环节，是导致肝硬化和肝癌的直接原因，但目前还缺乏有效的治疗药物。中药有效成分具有用药基础好、安全性高、结构多样性突出的特点，以天然产物为先导物，开发安全有效的新型肝损伤治疗药物，具有重要意义。. 在本课题组前期从闭苞买麻藤（Gnetum cleistostachyum）中发现具有显著肝损伤保护活性、结构独特的微量成分二苯乙烯二聚体Gns-1的基础上，本申请拟通过开展Gns-1的全合成研究，解决其来源问题；运用现代药物化学原理中先导物结构优化的方法，进行Gns-1衍生物的设计和合成研究，以期进一步改善药物分子溶解性，促进体内吸收，并进一步提高其疗效。通过体内外肝损伤保护活性筛选对其进行综合评价，同时探讨其三维定量构效关系；在此基础上，选择活性较强的衍生物进一步进行作用机制研究，阐明该类化合物肝保护活性的作用机制，为发现新结构类型的肝损伤治疗候选药物提供科学基础。

Gns-1(gnetulin)是本研究组从闭苞买麻藤植物中分离得到的异丹叶大黄素二聚体天然产物。体内外研究结果显示，该化合物具有较强的肝保护活性和抗炎活性，其全合成和活性研究至今未见文献报道过。本研究以简单3,5-二羟基苯乙酮和3-甲氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料，通过13步反应，首次实现了Gns-1的2个异构体 (‒)-gnetulin)、(+)-gnetulin (总产率7% - 9%，<98% ee)和其消旋体 (±)-gnetulin (总产率 7.43%)的对映选择性全合成研究。合成过程中，分别以不同构型的Me-CBS为催化剂，高产率、高选择性地完成了3-芳基茚酮的对映选择性还原反应；发现催化剂三氯化铟能高效地实现2,3-二芳基二氢茚醇与苄基硫醇的硫醚化反应，为该类硫醚的合成提供了实用的方法。实验通过对比CD谱Cotton效应的方法，确定了各手性中间体和目标化合物的绝对构型。研究首次实现了同时含有甲氧基和酚羟基的异丹叶大黄素茚型二聚体的不对称全合成，为活性gnetulin及其衍生物的深入开发研究，提供了物质基础。. 以Gns-1的全合成路线为基础，共合成gnetulin相关衍生物129个，包括2,3-二芳基茚、3-芳基茚、2′-溴代查尔酮、以及苄基苯基醚等结构类型。对合成所得衍生物分别进行了NO抑制活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性和肝保护活性测试，发现9个新结构的衍生物具有显著的NO抑制活性，其中4个化合物的IC50值达到10-6M水平，与阳性对照药地塞米松相当。发现6个化合物在50μM浓度时显示显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其中5个化合物在5μM浓度时活性显著，具有进一步深入研究的价值；发现52个化合物对APAP引起的肝细胞损伤具有显著的保护作用，其中41个化合物的肝保护活性与阳性对照药双环醇相当。研究结果为Gns-1衍生物的深入研究开发，提供了新的物质基础。. 在Gns-1的合成研究中，发现并发展了一种温和、高效的H2/Pd-C催化的MOM保护基脱除方法，研究了该反应的反应条件、反应机理、底物适用性及MOM保护基脱除的选择性，为多酚类化合物合成研究中酚羟基保护方法，提供了新的更实用的选择。.研究共发表高水平论文1篇，申请专利1项，培养硕士研究生2名。