朝向中药作用机理解析的细胞耦合地图及其应用

To reveal the mechanism of traditional Chinese Medicine (TCM) and find the cause-result relationship of different effect, this project integrate gene regulation networks, signaling pathways and metabolic networks. Using the cell-type specific expression data of genes and proteins as the sources, through defining the linkage rate, effect degree and gain coefficient for nodes and defining the flow rate, flow degree and gain coefficient for edges, establish the cell specific networks. Through formalizing the cell-specific network using input-output pattern, establish cell-cell coupling map of the multi-cell tissues, organs and systems. Lastly, the mechanism and effects of SI-WU-decoction on breast cancer cells and normal breast cells would be deciphered based on the single cell strategy and multi-cell strategy, respectively, for validating the results obtained from cell-cell coupling model. Software aided the mechanism elucidation will be established. Results of this project would be important to reveal the scientific principles of TCM theory on preparation, natures and compatibility.

为了从分子和细胞层面快速揭示中药效应产生的生物途径，发现不同效应之间的因果关系以及中药效应在细胞之间的传递关系，本项目在整合基因调控网络、细胞信号通路、代谢网络的基础上，以基因、蛋白质的细胞特异性表达数据为依据，通过赋予节点连通率参数、效度参数和增益系数，赋予边流率参数、流度参数和增益系数，建立细胞特异性网络。以细胞间信号分子与其受体的对应关系，通过对细胞特异性网络的输入、输出形式化建模，实现了对组织、器官和系统的多细胞耦合关系分析，建立用于解析中药作用效应跨细胞传递机制的细胞耦合地图。最后，以四物汤中各单味药及复方为例，分别利用细胞特异性网络和细胞耦合地图解析四物汤中各单味药及复方对乳腺癌细胞及乳腺组织的作用机理，验证细胞耦合地图用于中药作用机理解析的可行性。研制基于细胞耦合地图的中药作用机理辅助解析软件平台，为阐释中药炮制、药性、配伍原理提供基础。

中药作用机理是影响中药质量控制、产品开发和获得国际认可等的制约因素，解决这个关键问题一直是中药研究的重点内容。在融合系统生物学和中医药理论成果的基础上，以实体语法系统为理论框架，本研究建立了朝向中药作用机理解析的细胞耦合地图，并建立基于细胞耦合地图的作用机理解析方法，为高效、系统地阐释中药的具体作用途径和综合调节过程，从时间-空间不同水平上研究中药作用机理提供了系统生物学工具。1. 项目取得成果包括：（1）分别建立了83类细胞的细胞特异性网络。（2）建立了基于细胞特异性网络的中药作用机理解析方法。（3）建立了基于细胞通讯网络的细胞耦合地图。本研究在细胞特异性网络的基础上，利用细胞之间的通讯关系，建立了细胞耦合地图。细胞耦合地图将细胞自身的生物过程与细胞之间的相互作用关系整合在一起，可以用于构建生物学基础的虚拟组织、虚拟器官乃至虚拟生物人。（4）建立了基于细胞耦合地图的中药作用机理解析方法。本研究建立的基于细胞耦合地图的中药作用机理解析方法，使我们对中药作用机理形成了全面的认识，不仅包括中药对细胞内基因、蛋白质表达及生物网络拓扑结构的影响，而且包括中药作用效应在分子、细胞和细胞间三个不同空间尺度的传递。（5）发现了四物汤的抗乳腺癌作用。阐释了其抗乳腺癌机理、辨识出其抗乳腺癌有效成分群，并通过实验验证了结果的可靠性，为四物汤的质量控制、组合药物设计等提供了依据。科学价值主要体现在以下两个方面：（1）全面整合细胞内各种分子类型，如基因、转录因子、复合物、小分子等，在此基础上结合基因、蛋白表达数据构建的细胞类型特异性网络能很好地体现细胞内的真实反应，具有较高的仿真能力。（2）中药对细胞生物网络的影响和效应在细胞间的传递共同构成中药的整体作用。