针刺诱导αTAT1/HDAC6调控α-tubulin乙酰化稳态改善AD轴突运输的机制研究

Improving synaptic plasticity is an important basis for acupuncture in neurological rehabilitation. Recent studies show that α-tubulin acetylation mediated by αTAT1 and HDAC6 plays a key role in the regulation of axonal transport. Under this background, in this research, we will use APP/PS1 mice as Alzheimer's disease models, employ several technologies including, neural electrophysiology, immunohistochemistry, molecular biology techniques, in vivo manganese enhanced magnetic resonance imaging and blocking technology to study the effect relationship of “acupuncture -αTAT1、HDAC6 - α-tubulin acetylation - axonal transport” under the guidance of the “tonify kindy and marrow to improve cognition” theory of traditional Chinese medicine, which will add new content to the mechanism of aupuncture in improving neurorehabilitation and provide new experimental basis for the " tonify marrow to improve cognition" theory of traditional Chinese medicine.

增强突触可塑性是针灸实现神经康复的基础，正常的轴突运输则是突触功能发挥的基础。结合αTAT1、HDAC6介导α-tubulin乙酰化稳态平衡调控轴突运输的新前沿，我们提出“α-tubulin乙酰化稳态是针刺改善轴突运输的机制之一”假说。并在中医“补肾—益髓—醒脑”理论指导下，以阿尔茨海默病模型APP/PS1双转基因小鼠为载体，运用锰离子增强磁共振成像技术，围绕“针刺—αTAT1、HDAC6—α-tubulin乙酰化稳态—轴突运输”级联效应展开研究。初步揭示针刺调控α-tubulin乙酰化稳态，改善轴突运输的作用机制。为中医“补肾—益髓—醒脑”理论和针灸介入神经退行性疾病临床治疗提供实验依据，并进一步丰富针灸促神经康复的科学内涵。

临床实践表明针灸在神经退行性病变的治疗中具有优势；实验研究也基本明确了“促进神经元突触可塑性的发挥是针灸实现神经康复的基础”。在神经元微管损伤的病理下，针灸能否有效改善轴突运输功能，维持突触活动所需物质的胞内转运？其机制是什么？我们在中医“补肾—益髓—醒脑”理论指导下，以阿尔茨海默病模型APP/PS1双转基因小鼠为载体，围绕“针刺—αTAT1、HDAC6—α-tubulin乙酰化稳态—轴突运输”级联效应展开研究。结果表明针刺能促进模型小鼠的学习能力，但是目标蛋白在模型组、正常组和针刺组间未见显著差异。根据AD多病因、针刺起效多途径的特点，为更好了解针刺治疗阿尔茨海默病的机制，聚焦重点通路，我们采用了广靶代谢组学技术对小鼠粪便进行了代谢组学研究。结果证实了APP/PS1小鼠的肠道微生物群以及粪便代谢轮廓变异。肠道微生物群可能通过扰乱嘧啶的代谢参与AD认知障碍相关的病理过程。B. firmus、Rikenella、Clostridium sp.Culture-27和deoxyuridine可能是AD的重要生物标志物。针刺改善模型小鼠学习能力可能与肠道菌群调节有关；我们找到了44个共同差异菌群和10种粪便差异代谢物，其中Bis(2-ethylhexyl) phthalate和Bacillus firmus、Alcaligenes sp、Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia可能是重要的针刺靶点。针刺对差异菌群和差异代谢物的调控趋势基本与正常组相同，这从另一角度证实了针刺的双向良性调节作用。研究结果从宿主-微生物串扰角度为针刺治疗AD机制提供了新的见解，并有助于AD标志物和针刺治疗靶点的发现。研究结果丰富针灸促神经康复机制的科学内涵；为中医“补肾—益髓—醒脑”理论和针灸介入神经退行性疾病的临床治疗提供实验依据。