CD19的缺失对于骨髓瘤细胞逃逸FcγRII介导的生长抑制的生物学意义

多发性骨髓瘤（MM）是恶性浆细胞病，治疗上长期没有突破，亟待寻找有效的治疗方法。申请者发表在Haematologica2006;91(7)的文章发现MM细胞对Fcγ受体II（CD32）介导的生长抑制产生逃逸，其原因与CD19的异常缺失相关。本项目拟利用已成功建立的CD19转染的MM细胞系(U266，KMS5），从体内、体外两方面，从基因﹑蛋白的水平进行机制（细胞信号转导、周期调控、细胞增殖、凋亡等）的探讨。通过比较CD19+MM和CD19-MM的细胞信号（SHP-1﹑SHIP等抑制性细胞信号，STAT3，ERK，AKT等活化性信号）；比较BCL-6,Xbp-1等凋亡基因的表达；比较分泌单克隆抗体的水平；并于裸鼠体内观察CD19对肿瘤生长（瘤负荷）、转移以及生存期的影响。从而明确跨膜蛋白CD19对于MM逃逸CD32介导的生长抑制过程中所扮演的角色，为MM的临床治疗发现新靶点提供依据。

多发性骨髓瘤（MM）是恶性浆细胞病，治疗上长期没有突破。近年来Fcγ受体II（CD32）介导的生长抑制性信号通路愈来愈受到研究者的广泛关注。前期研究证实MM细胞对Fcγ受体II（CD32）介导的生长抑制产生逃逸与CD19的异常缺失相关。本研究旨在明确其具体机制。我们的研究证实：1表达CD19的MM细胞恢复了FcγRII（CD32）介导的生长抑制；2.转染CD19后的MM细胞显著抑制了活化性信号通路的蛋白AKT和ERK1/2等蛋白的磷酸化水平；3.在CD19转染的MM细胞中抑制性细胞信号通路关键蛋白SHIP被激活﹑但SHP1则没有被激活；4.原癌基因BCL-6在CD19转染的MM细胞经过抗CD32抗体处理后表达降低；5.CD19转染MM细胞产生单克隆免疫球蛋白IgG的量小于非转染的MM细胞所分泌的；6.CD19转染的MM细胞接种到裸鼠腹部可以表现为瘤负荷小并且肿瘤生长缓慢。上述研究证实我们的假说：CD19通过抑制活化性信号通路和激活抑制性信号通路、降低原癌基因表达、减少IgG分泌、减轻瘤负荷等多方面手段恢复Fcγ受体II（CD32）介导的生长抑制。本研究结果为解明MM的发病机制提供了进一步的科学论据，为临床治疗发现新靶点提供依据。