结肠癌细胞分泌APRIL对B细胞功能的影响和调控机制的研究

B cells play important roles in tumor immunology, recent researches has shown that tumor-educated B cells can suppress anti-tumor immunity by secreting inhibitory factors and antibodies, thus regulatory mechanisms of B cells by cancer cells has great significance for cancer immunotherapy.A proliferation-inducing ligand (APRIL) is a member of TNF super family , which can regulate the proliferation and differentiation of B cells, especially in class-switch recombination. Our preliminary results has shown that the expression of APRIL is high in colon cancer cell, and can inhibit the B cell surface markers, promote the expression of inhibitory factors and antibodies. Thus, we hypothesize that APRIL secreted by colon cancer cells can promote B cells immunosuppressive function by binding with APRIL receptor, consequently promote tumor progression. This analysis will establish shAPRIL colon cancer mouse model, TACI-/- mouse model and μMT B cell defect model, to investigate the influence of APRIL on B cells and further explore the molecular mechanisms.This study will provide theoretical basis for the study of anti-tumor immune response and the development of new cancer therapeutic methods.

B细胞在肿瘤免疫调节中发挥重要作用，研究发现肿瘤驯化下的B细胞可通过分泌抑制性细胞因子和抗体而发挥肿瘤免疫抑制作用，因此，研究肿瘤对B细胞的调控机制对肿瘤免疫治疗具有重要意义。生长诱导配体（APRIL）是TNF超家族成员，可调节B细胞的生长、成熟和分化，特别在抗体类别转换方面发挥重要作用。我们的前期结果表明结肠癌细胞中APRIL的表达明显升高，并能够促进B细胞表面免疫抑制分子的表达，抑制性细胞因子和抗体的分泌。因此，我们提出假设：结肠癌细胞分泌的APRIL可通过结合B细胞表面受体促进B细胞的免疫抑制作用,从而促进肿瘤的进展。本实验希望利用APRIL敲低结肠癌细胞系建立结肠癌小鼠模型，并利用TACI-/-小鼠和μMT B细胞缺陷小鼠模型，研究肿瘤细胞分泌APRIL对B细胞功能的影响，并进一步探讨其发挥作用的具体分子机制。本研究为探讨抗肿瘤免疫效应机制和肿瘤免疫治疗新方法的研发提供理

研究背景：B细胞在肿瘤免疫调节中发挥重要作用，研究发现肿瘤驯化下的B细胞可通过分泌抑制性细胞因子和抗体而发挥肿瘤免疫抑制作用，因此，研究肿瘤对B细胞的调控机制对肿瘤免疫治疗具有重要意义。生长诱导配体（APRIL）是TNF超家族成员，可调节B细胞的生长、成熟和分化，特别在抗体类别转换方面发挥重要作用。我们的前期结果表明结肠癌细胞中APRIL的表达明显升高，并能够促进B细胞表面免疫抑制分子的表达，抑制性细胞因子和抗体的分泌。因此，我们提出假设：结肠癌细胞分泌的APRIL可通过结合B细胞表面受体促进B细胞的免疫抑制作用,从而促进肿瘤的进展。本实验希望利用APRIL敲低结肠癌细胞系建立结肠癌小鼠模型，并利用TACI-/-小鼠和μMT B细胞缺陷小鼠模型，研究肿瘤细胞分泌APRIL对B细胞功能的影响，并进一步探讨其发挥作用的具体分子机制。本研究为探讨抗肿瘤免疫效应机制和肿瘤免疫治疗新方法的研发提供理论依据。.重要结果.本课题发现1.APRIL在结肠癌细胞的基因、蛋白以及分泌水平明显升高，这一结果在结肠癌病人标本中也得到证实。2.研究发现结肠癌细胞分泌的April能够促进B细胞的增殖和抑制B细胞凋亡。并发现B细胞表面的PD1、CD200R、CD1d、CD5、CD80分子在结肠癌细胞分泌的April刺激下表达升高，而免疫抑制分子IL-10和IgA分泌水平增加，尤其是B细胞膜上的IgA表达量明显增加。结肠癌细胞分泌April促进CD1d+CD5+B细胞表达比例升高，3.我们进一步研究发现April驯化的B细胞能够增加Treg细胞的比例。4.通过体内外实验表明April通过与B细胞表面的TACI的结合的作用模式实现上述作用的。综上表明结肠癌细胞分泌的April能够驯化B细胞成为免疫抑制细胞，分泌免疫抑制因子，并可能通过影响T细胞的免疫抑制作用进一步发挥免疫逃逸功能。.重要意义.本研究初步揭示了结肠癌细胞可能通过APRIL/TACI途径促进 B 细胞发生表型和功能的变化，从而发挥免疫抑制作用，在以后的研究中我们以期找到新的应对措施促进 B 细胞肿瘤抑制作用并阻断其免疫抑制作用，为肿瘤的免疫治疗提供新的治疗方向。