miRNA靶向MIF参与鼻咽癌浸润转移的机制研究

肿瘤浸润转移的确切分子机制尚未明了。我们前期研究表明MIF（巨噬细胞移动抑制因子）与鼻咽癌临床分期和淋巴结转移密切相关，细胞实验表明转染MIF增加鼻咽癌细胞迁移和黏附能力；通过生物信息学预测和细胞实验验证，率先发现MIF表达受microRNA (hsa-miR-451) 直接调控。因此我们提出hsa-miR-451靶向MIF参与鼻咽癌细胞浸润转移的可能性。本项目拟采用分子细胞生物学及免疫学等系列方法，在基因表达调控、细胞侵袭实验、动物转移模型及人体鼻咽癌病例中探讨hsa-miR-451、MIF与鼻咽癌细胞浸润转移之间相互关系和作用机制，明确hsa-miR-451调控MIF表达及hsa-miR-451的启动子调控,并获得hsa-miR-451靶向调控MIF及其参与鼻咽癌细胞浸润转移的可靠证据，为诠释鼻咽癌细胞浸润转移的分子机制和应用microRNA作为肿瘤治疗的新手段提供有力的科学依据。

微小RNA（microRNA，简称miRNA）是生物体内源长度约为19-25个核苷酸的非编码单链小分子RNA，它在肿瘤发生发展中的作用及意义尚未清楚。我们前期通过microRNA芯片在不同器官肿瘤组织和细胞中进行高通量检测，发现几个表达差异明显的microRNA，如鼻咽癌细胞miR-451和 miR-663表达高。原申请基金计划研究miR-451靶向调控MIF及其参与鼻咽癌细胞增殖浸润转移的机制，但由于miR-451对MIF的靶向关系研究在我们申报基金成功后已有文献报道，继续研究创新性不足。因此，我们改变原有计划，转而研究其他microRNA，研究重点调整为miR-663在鼻咽癌细胞发生发展中的作用及其分子机制。我们首先检测到miR-663在鼻咽癌中的表达升高，体内体外实验证实敲降miR-663抑制鼻咽癌细胞增殖，机制上miR-663是通过靶向调控p21（WAF/CIP1）促进鼻咽癌细胞G1/S期转换而发挥促进细胞增殖的作用，Rescue实验抑制p21（WAF/CIP1）可逆转敲降miR-663抑制细胞G1/S期转换的功能。本研究结果示miR-663在鼻咽癌中扮演着促癌microRNA的角色，同时诠释了miR-663/p21(WAF1/CIP1)在鼻咽癌增殖中作用及其分子机制，并可作为鼻咽癌诊断和治疗的潜在靶点。此外，在本项目经费资助下，我们还进行了联合DHA和HDACi用药诱导肝癌细胞凋亡的研究以及PLK4、AZGP1蛋白在肝细胞癌中的表达及临床意义的研究。