矽尘诱导的Nrf2/Bach1竞争性调控HO-1对胶原代谢的作用研究

矽肺是我国最为严重的职业病，矽肺纤维化的发病机制尚不清楚，至今仍缺乏有效的治疗方法，成为职业卫生亟待解决的重大难题。细胞外基质沉积是肺纤维化的重要特征，研究显示矽尘引起的肺纤维化与长期氧化应激损伤有关，氧化应激对成纤维细胞与胶原代谢有重要影响，Nrf2是防御氧化应激的关键上游调控因子，Bach1能负性调控抗氧化基因的表达，Nrf2/Bach1竞争性调控HO-1会决定细胞的氧化应激状态。我们前期研究表明，通过干预Nrf2可以减轻药物致纤维化的形成，据此推测矽尘可能通过影响Nrf2/Bach1竞争性调控HO-1而引起细胞外基质异常沉积，从而导致肺纤维化。本研究通过建立动物模型和细胞模型，应用RNA干涉、免疫荧光、流式细胞术等技术，从整体和细胞水平探讨Nrf2/Bach1的改变在矽肺纤维化中的作用及其分子机制，明确干预Nrf2/Bach1-HO-1途径对胶原代谢的调控作用。

矽肺是我国最严重的职业病，发病机制不清，至今缺乏有效的治疗方法，成为职业卫生亟待解决的重大难题。细胞外基质沉积是肺纤维化的重要特征，研究显示矽尘引起的肺纤维化与长期氧化应激损伤有关，氧化应激对成纤维细胞与胶原代谢有重要影响，Nrf2是防御氧化应激的关键上游调控因子，Bach1能负性调控抗氧化基因的表达，Nrf2/Bach1竞争性调控HO-1会决定细胞的氧化应激状态。本研究旨在证明矽尘通过影响Nrf2/Bach1竞争性调控HO-1而引起细胞外基质异常沉积，从而导致肺纤维化。通过建立动物模型和细胞模型，发现矽肺纤维化中Nrf2/Bach1-HO-1途径发生显著变化，并对胶原代谢发挥重要的调控作用；其效应是经不同剂量SiO2所产生的ROS选择性活化PI3K/Akt与ERK而实现的；针对此机制进行干预，有效阻遏了纤维化的发生。本研究为进一步阐明矽肺纤维化的发病机制以及探寻新的防治措施提供了思路和理论依据。