叶酸参与神经系统发育调控的表观遗传学机制研究

叶酸属于B族维生素。叶酸缺乏会对神经细胞造成损伤，导致多种神经和精神疾病。在早期发育中，叶酸代谢异常与神经管畸形的发生有关，但其分子机制尚不清楚。本项目以非洲爪蟾为动物模型研究叶酸代谢途径参与神经系统发育的表观遗传学机制。我们在前期工作中发现叶酸结合蛋白sFBP Knockdown可引起非洲爪蟾神经系统特异的细胞凋亡，发现sFBP和还原性叶酸受体RFP可能分别参与中枢神经系统和神经嵴细胞的分化，Islet1等可能是叶酸代谢途径的靶基因。鉴于叶酸代谢途径在甲基化修饰中的核心作用，我们拟重点研究上述过程中DNA与蛋白甲基化水平的变化及其对蛋白功能和基因表达的影响。拟通过ChIP结合Solexa高通量测序地方法在全基因组水平筛选受到叶酸代谢途径介导的DNA甲基化调节的靶基因。本项目将有助于揭示叶酸代谢途径影响神经系统发育的分子机制。

按原计划开展了相关内容的研究工作，相关研究结果已发表SCI 研究论文2篇，另有部分工作正在整理总结之中。在本课题支持下，参加国内外学术会议6人次，培养博士研究生3人，硕士研究生1人，其中毕业博士生2人。.主要研究成果如下：.1，还原型叶酸载体蛋白RFC通过表观遗传学机制参与非洲爪蟾神经嵴发育的调控： RFC在爪蛙神经嵴中特异性表达，RFC Knockdown会选择性抑制部分神经嵴特异基因的表达，而过表达RFC会促进神经嵴基因的表达。研究表明RFC可能通过调节组蛋白的甲基化水平，通过表观遗传学机制调节神经嵴基因的表达。这一结果对于揭示哺乳类动物中叶酸缺乏引起的相关发育缺陷的机理具有一定意义。相关研究论文在PLoS One发表。.2，分泌型叶酸结合蛋白sFBP参与非洲爪蛙神经发育：在非洲爪蟾中鉴定出一个全新的分泌型叶酸结合蛋白sFBP，发现sFBP在胚胎早期神经系统中表达，在神经分化、凋亡与增殖的调控中具有重要作用。我们尝试了过表达筛选的方法筛选其可能的受体蛋白，但没有获得成功。相关工作正在整理总结之中。.3，组蛋白乙酰转移酶ELP3对调控神经嵴的迁移机制研究： ELP3是RNA聚合酶Ⅱ延伸复合物的一个核心亚基。我们发现在非洲爪蟾胚胎中,Elp3在爪蛙神经嵴迁移调控中具有重要作用。初步结果提示ELP3可能通过调节细胞组蛋白的乙酰化水平，通过表观遗传学机制调控细胞粘附与迁移相关分子的表达。