Naa10p/ARD1-Atg5信号通路作为自噬和凋亡转换的开关在肿瘤治疗中的机制研究

Chemoresistance is a major obstacle to successful cancer therapy. Although previous studies have described some molecular mechanisms of chemoresistance, the function of autophagy or apoptosis in chemoresistance and tumor therapy still need to be studied. Our previous printed reports revealed some autophagy and apoptosis-dependent proteins played an important role in tumor therapy. Now, our study revealed that Naa10p/ARD1 acetylated Atg5 to regulate autophagy and apoptosis. These results indicate that Naa10p/ARD1-Atg5 pathway could regulate autophagy and apoptosis as the axis in cancer therapy. So we speculate that Naa10p/ARD1 mediated-Atg5 signaling pathway modulates autophagy and apoptosis in cancer therapy. We will use a variety of techniques (proteomics, GST pull-down assay, immunoprecipitation, etc) to study the function interaction of Naa10p/ARD1 with Atg5. We hope to find the molecular networks of Naa10p/ARD1-Atg5 pathway and demonstrate the function of Naa10p/ARD1-Atg5 signaling pathway in autophagy and cancer therapy. We will elucidate the molecular mechanism of Naa10p/ARD1-Atg5 pathway in tumorigenesis and advanced malignancy. These findings will provide new theoretical basis for cancer therapy.

肿瘤耐药是造成肿瘤化疗失败的主要原因之一。因此，研究肿瘤耐药的机制并逆转耐药具有重要意义。很多研究对肿瘤耐药的分子机制进行了阐述，其中自噬和凋亡在肿瘤治疗和耐药中的作用近年来收到广泛关注。申请人已发表的工作对凋亡和自噬相关家族蛋白在肿瘤治疗中的作用进行了研究，进一步的研究首次发现在肿瘤治疗中，Naa10p/ARD1通过调控Atg5的乙酰化修饰，从而可能在肿瘤治疗过程中调控肿瘤细胞的死亡和自噬。这些结果显示在肿瘤发生，发展和治疗过程中，可能Naa10p/ARD1-Atg5新通路能作为介导自噬和凋亡转换的开关。本项目在此基础上运用蛋白组学，GST pull-down，免疫沉淀等技术研究Naa10p/ARD1和Atg5的相互作用，以及这个新通路在自噬，凋亡和肿瘤发生中的功能及分子机制，揭示其在肿瘤治疗中调控凋亡和自噬的作用。

肿瘤是危害人类的重要疾病。因此，对肿瘤治疗机制的研究是必不可少的。其中，肿瘤耐药机制研究和逆转耐药成为肿瘤治疗亟待解决的问题。很多研究对肿瘤耐药的分子机制进行了阐述，其中自噬和凋亡在肿瘤治疗和耐药中的作用近年来收到广泛关注。在参与自噬系统的分子中，Atg家族蛋白是调控自噬的重要分子。同样，N-末端乙酰转移酶10 (Naa10p),也名为arrest-defective 1 (ARD1)，是N末端乙酰转移酶A(NatA)的催化亚基，其在肿瘤发生，发展中的作用被广泛研究。研究表明Naa10p/ARD1既有促进肿瘤生长，抑制肿瘤细胞凋亡，也有抑制肿瘤生长，促进细胞凋亡的作用。我们的研究发现，IκB激酶β（IKKβ）的表达促进乳腺癌细胞的生长。同时，IKKβ介导arrest-defective protein 1（ARD1）的磷酸化和随后的降解。然而，IKKβ和ARD1在乳腺癌发生中的关系尚未见报道。在本研究中，我们发现IKKβ不仅直接作用于雷帕霉素（mTOR）活性的哺乳动物靶点，而且通过调控ARD1的转录后修饰间接作用于mTOR活性，从而有效促进乳腺癌细胞的生长。ARD1通过稳定tuberous sclerosis complex 2（TSC2）诱导自噬来阻止mTOR活性和乳腺癌细胞生长。此外，热休克蛋白70（Hsp70）的乙酰化也有助于ARD1介导的自噬。因此，上游IKKβ可以通过介导ARD1的功能进一步促进乳腺癌的发生。