Tmem10-Cre介导的成熟少突胶质细胞毁损模型的鉴定及应用

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, progressive demyelination disorder of the central nervous system. The lack of progressive demyelination animal model hinders the development of therapeutic interventions to promote myelin repair. Building on our previous work showing that the oligodendrocyte-specific gene Tmem10 is specifically expressed in mature oligodendrocytes and the success in the generation of Tmem10-Cre knockin mouse, we have used it to drive the expression of diphtheria toxin receptor (DTR) in mature oligodendrocytes and ablated them (50- 60% reduction) upon the injection of diphtheria toxin. Unlike other reported oligodendrocyte ablation models, our model (TM, for short) is viable and exhibits apparent demyelination and remyelination. Now we propose to examine if our TM model recapitulates the core pathologies of MS—demyelination, inflammation, and axon degeneration and test its use as an in vivo model to test the efficacy of drug candidates to promote myelin repair. This study will validate TM mouse as a useful model to study MS pathology and identify drug targets to promote oligodendrocyte differentiation and myelin repair.

多发性硬化症MS是一种中枢神经系统CNS慢性炎性脱髓鞘疾病。目前仍缺乏有效治疗，根本原因在于缺乏有效动物模型用于药物开发，尤其在靶向髓鞘再生修复方面。EAE、Cuprizone等模型研究表明，单个模型难以完全模拟MS多种核心病变。少突胶质细胞OLs丢失与MS多种病变密切相关，成熟OLs毁损将会为MS病因病理学研究及药物验证等提供新思路。我们已证明Tmem10是一个CNS成熟OLs中比MBP和MOG更晚表达基因，因此我们采用Tmem10-Cre介导白喉毒素受体在成熟OLs表达，用白喉毒素毒性诱导杀死成熟OLs，建立TM毁损模型。与其它毁损模型不同的是，TM毁损模型具有脱髓鞘和髓鞘修复特征。本课题将完成对TM毁损模型鉴定，明确其能否模拟MS核心病变及其动态变化过程并验证促髓鞘修复药物。通过本课题我们将建立一个新动物模型，用于MS等脱髓鞘疾病髓鞘损伤修复机制研究以及促OLs和髓鞘再生药物验证。

多发性硬化症MS是一种中枢神经系统CNS慢性炎性脱髓鞘疾病。目前治疗效果仍不佳，根本原因在于缺乏有效动物模型用于药物研发，尤其在靶向髓鞘再生修复方面。以往EAE等模型研究已表明单一模型难以完全模拟MS多种核心病变，因此有必要开发新的疾病动物模型以更好地满足MS研究所需。少突胶质细胞OLs丢失不仅是MS早期病理表现且与其多种病变密切相关，成熟OLs毁损将会为MS病因病理学研究及药物验证等提供新思路。我们之前的工作表明Tmem10特异地在成熟OLs更晚期表达。本项目我们采用Tmem10-Cre介导白喉毒素受体DTR在成熟OLs表达，用白喉毒素DT毒性诱导杀死成熟OLs，成功建立TM毁损模型。与其它毁损模型不同的是，TM毁损模型具有明显脱髓鞘和髓鞘修复特征。同时我们已明确TM毁损模型存在少突胶质细胞再生以及胶质细胞早期明显活化后期恢复的动态变化，且可用于促髓鞘再生药物验证。至此我们已成功建立了一个新的遗传修饰疾病动物模型，能较好地模拟MS核心病变，尤其是脱髓鞘表型，并已初步证明该模型可以用于验证促髓鞘再生药物。该模型将为深入探索MS等脱髓鞘疾病发病及病理学机制以及验证和筛选促髓鞘再生药物提供新的研究工具和思路。