β-arrestins介导甘丙肽2型受体信号转导的作用机理及其可能的抗抑郁机制

甘丙肽2型受体（GalR2）是神经肽甘丙肽的重要受体亚型之一，参与如情绪、学习记忆等生理功能及抑郁症、癫痫等病理变化。我们的前期工作发现除了经典的G 蛋白依赖途径，GalR2还可能通过G 蛋白非依赖的，β-arrestins依赖的途径传导信号，本工作将通过对GalR2信号转导过程中G 蛋白依赖途径和β-arrestin依赖途径的作用及机制的深入分析，探讨GalR2信号转导的精细调控机制，丰富对G 蛋白偶联受体信号转导机制的认识，并结合本实验室抑郁症甘丙肽受体机制研究的工作基础进一步探讨β-arrestin依赖途径在抗抑郁中的作用及GalR2的 β-arrestin配体偏爱性机制。为今后设计和开发针对性更强、副作用小的新药包括抗抑郁新药提供新的思路。

本项目的目的是通过对甘丙肽 2 型受体（GalR2）信号通路机制及其在抗抑郁中的作用的探讨分析，为研发针对性更强、副作用小的抗抑郁新药提供新的思路和靶点。我们首先通过合作从临床角度揭示了甘丙肽在抑郁症发病过程中的作用，为后续的相关机制研究提供了重要的临床基础；利用慢性应激抑郁模型大鼠结合激光微切割技术，我们首次揭示了GalR2在抑郁症发病过程中的表达变化，并进一步揭示了ETS1 对GalR2表达的调控作用及机制；通过分析GalR2的信号传导通路，我们发现视紫红质抑制蛋白（β-arrestin）参与GalR2的信号传导，即β-arrestin依赖性途径的存在，而ARM1896是GalR2的β-arrestin依赖性途径的偏爱性配体；我们首次在慢性应激抑郁模型大鼠上证实了GalR2的抗抑郁作用，并发现β-arrestin参与GalR2的抗抑郁作用；我们进一步探讨了β-arrestins 与GalR2 相互作用及其分子机制，发现GalR2发现泛素化修饰参与调控GalR2与β-arrestin的结合，同时我们发现β-arrestin依赖性通路参与GalR2介导的胞内钙离子浓度增加进而调控GalR2的信号传导。综上所述，激活GalR2具有抗抑郁作用而β-arrestin依赖性途径在其中发挥重要作用，因此GalR2的β-arrestin依赖性途径的偏爱性配体因具有针对性强而副作用小可成为抗抑郁新药的重要发展对象。