单核-巨噬细胞在病毒性重症肝炎中的作用机制研究

Severe viral hepatitis is a kind of liver failure with large scare necrosis following hepatitis virus infection in short time and Lack of effective early warning indicators and specific intervention strategy leading to high mortality of 40% to 60%. Immune cells over-reactivation and inflammation are considered to be critical contributing factors to the disease progression. Macrophages are the biggest immune cell subset in the liver which play a core role in maintaining homeostasis, while monocytes infiltration is associated with inflammation and liver injury. Our previous data showed persistent and sharp decrease of resident macrophages and increased monocytes infiltration, suggesting an important role of monocyte-macrophage in the phathogenic progression. In this project, we aimed to dissect the distinct role of monocytes, macrophages and respective subsets of population during the process of inflammatory cytokines accumulation and liver injury, and evaluate the outcomes after targeted switching of macrophage polarization and monocyte modification so as to apply this strategy for clinical therapy of severe viral hepatitis.

病毒性重症肝炎是肝炎病毒感染引起肝组织在短时间内出现大面积坏死而引起的肝功能衰竭，目前在临床上缺乏有效早期预警指标和特定的干预手段，死亡率高达40-60%。肝脏免疫激活及炎症因子积累是重症肝炎发生发展的主要原因。巨噬细胞是肝脏最大的免疫细胞群体，在维持肝脏稳态上处于核心地位；而单核细胞浸润与炎症因子积累、肝损伤有密切关系。我们的前期数据显示重症肝炎的发展过程伴随着肝内单核细胞持续浸润、固有巨噬细胞急剧减少以及炎症因子积累，表明单核-巨噬细胞在重症肝炎中发挥十分重要的作用。本课题拟在前期工作的基础上研究单核细胞、巨噬细胞及其细胞亚群在炎症因子积累、肝损伤过程中的不同角色；并通过靶向诱导巨噬细胞极化偏移及单核细胞重塑，揭示单核-巨噬细胞在重症肝炎病情发展及肝损伤修复的免疫病理机制，为临床靶向干预提供新策略。

病毒性急性肝衰竭肝炎病毒感染引起肝组织在短时间内出现大面积坏死而引起的肝功能衰竭，凝血功能障碍、肝性脑病、循环功能障碍等现象的临床综合征。在生理情况下，肝脏固有巨噬细胞是肝脏最大的免疫细胞群体，在清除肝内食物抗原、内毒素以及维持肝脏稳态平衡发挥重要作用，是肝脏抵御病原入侵的第一道防线,也是引起脂肪肝、肝纤维化、急性肝损伤等慢性肝病和急性肝病的主要免疫细胞类群。本项目主要研究了先天性免疫细胞尤其是肝脏巨噬细胞的动态变化与组织损伤在疾病进展中的关系；并分别利用髓系细胞条件下缺失的CD11b-DTR小鼠及单核细胞浸润障碍的Ccr2-/-小鼠研究了髓系细胞及单核细胞的浸润在病毒性急性肝衰竭中的作用。研究结果显示，小鼠肝炎病毒3（MHV-3）感染引起肝组织片状坏死、炎症积累、固有巨噬细胞减少及小鼠急性死亡；与此同时，肝内集聚了以嗜中性粒细胞和单核细胞为主的浸润性免疫细胞。较野生鼠相比， Ccr2-/-小鼠在MHV-3感染后，肝损伤较野生鼠明显减缓、肝内炎症水平降低、肝内单核细胞及嗜中性粒细胞浸润明显减少以及小鼠存活率提高至25%。在CD11b-DTR小鼠中，MHV-3感染引起的肝损伤显著减缓，炎症水平降低以及小鼠存活率提高至近20%。这些结果表明，嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润是导致肝损伤主要原因。因此，靶向干预此类细胞浸润或免疫活性对于病毒性急性肝衰竭的治疗具有重要的意义。