采用新型肝细胞可摄取的超顺磁性氧化铁磁共振造影剂检测肝脏分段功能的动物实验研究

As we know, 1. superparamagnetic iron oxide particals (SPIO) covered with the poly ethylene glycol (PEG) and oleylamine could inhibit the phagocytosis of macrophage. 2. There were a amount of asialoglycoprotein receptor (ASGPR) on the surface of hepatocyte membrane, which inducing the endocytosis of hepatocytes. 3. preoperative assessment of reserved liver function was very important to patients undergoing partially hepatectomy. For the problems on the assessment of segmental liver function, with previous experience, we propose to conjugate the diethylenetriamine pentaaceti acid-galactosyl-human serum albumin (GSA-HAS) with superparamagnetic iron oxide particals (SPIO), which covered with the poly ethylene glycol (PEG) and oleylamine , to constructe a novel superparamagnetic iron oxide MR contrast (Fe-GSA-HAS), which could be uptaken by hepatocytes via the asialoglycoprotein receptor (ASGPR) transport system on its cell membrane. This makes it possible to assess the segmental liver function via quantitatively evaluation of intra-hepatic iron content according to the computing methods used by Nuclear medicine. Thereby, try to find a novel index for the diagnosis, prognosis and therapeutic evaluation of hepatic disease.

本研究在充分认识如下问题基础上，1.表面共修饰有PEG/油胺的Fe3O4纳米颗粒可以明显抑制单核巨噬细胞系统对纳米铁颗粒的吞噬；2.肝细胞表面分布有大量去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）介导的胞吞转运系统；3.术前肝脏储备功能检测对患者的治疗预后非常重要。针对目前肝脏分段功能检测存在的问题，拟采用表面共修饰有PEG/油胺的Fe3O4纳米颗粒与GSA-HSA结合构建肝细胞特异性摄取的磁共振造影剂（Fe-GSA-HSA），通过在体磁共振成像和模拟核医学肝功能计算模式准确评价肝脏分段功能，为肝脏病变的治疗提供更丰富的影像依据，从而探索一种可做为肝脏病变个性化治疗方案的选择、预后及疗效评价的新指标，为肝脏储备功能评价系统的研发提供先期实验基础。

本研究在充分认识如下问题基础上，1.术前肝脏储备功能检测对患者的治疗预后非常重要。2.肝细胞表面分布有大量去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）介导的胞吞转运系统，同时肝细胞表面分布的ASGPR数量与肝细胞功能成正相关；3.表面修饰有PEG的Fe3O4纳米颗粒可以明显抑制单核巨噬细胞系统对纳米铁颗粒的吞噬；所以课题组针对目前肝脏分段功能检测存在的问题，采用表面修饰有PEG的Fe3O4纳米颗粒与GSA-HSA结合成功构建了肝细胞特异性摄取的磁共振造影剂（Fe-GSA-HSA），经过体外细胞学实验证实本研究合成的新型肝细胞可摄取的磁共振造影剂（Fe-GSA-HSA）具有的良好的靶向性及生物相容性，BRL 3A细胞结合靶向纳米铁颗粒的能力主要依赖于ASGPR介导的细胞内吞作用，该纳米颗粒可以作为肝细胞靶向磁共振造影剂。虽然，从实验结果来看，对于受体靶向造影剂的合成还有优化和改进的空间，但是课题组设计合成的肝功能靶向探针完全符合课题研究要求，进而已经开始采用该纳米颗粒进行动物模型体内实验，通过在体磁共振成像和模拟核医学肝功能计算模式准确评价肝脏分段功能。同时，课题组成功创建大鼠肝脏不均匀损伤模型，此模型是课题组首创，并且采用磁共振增强检查对肝不均匀损伤模型的肝功能进行检测，研究结果表明，LMR2、ADC值、ΔLMR可以反映肝脏分段损伤程度的差异和预测肝分段损伤的严重程度，相比于LMR2和ADC值，ΔLMR可以更好的预测肝脏不同叶段损伤的严重程度。课题相关研究结果发表英语论文和汉语综述各一篇，国际会议英语论文报告一次，国内会议汉语专家讲座2次。课题相关研究内容培养硕士研究生4人，参加国内外会议交流6人次。