KCNQ钾离子通道成药性功能确证及新型激动剂的设计

神经系统表达的KCNQ钾通道开放可降低神经系统兴奋性,其基因突变导致的通道蛋白表达降低或通道功能的抑制，可升高兴奋性，导致癫痫等疾病的发生。因此，KCNQ激动剂可能是治疗这些疾病的有效药物，但现有激动剂数目少，且活性及选择性均不理想。ZTZ240是我们发现的KCNQ通道激动剂 (未发表) ，其药效及选择性均优于已进入III期临床实验的抗癫痫药物瑞替加滨。本项目拟联合应用全细胞膜片钳方法、分子模拟以及分子/细胞生物学方法研究ZTZ240对KCNQ的作用机制，发现其作用位点，在此基础上，通过分子设计、化学合成和电生理等方法和技术，研究ZTZ240及衍生物的构效关系，进一步发现新结构类型的KCNQ激动剂，为确证KCNQ作为药物靶标的可能性以及抗癫痫药物的研发奠定基础。

神经系统表达的KCNQ钾通道开放可降低神经细胞兴奋性,而基因突变导致的通道蛋白表达降低或抑制此通道的功能，可升高兴奋性，导致癫痫等疾病的发生。因此，KCNQ激动剂可能是治疗这些疾病的有效药物，但现有激动剂数目少，且活性及选择性均不理想。ztz240是我们最近新发现的KCNQ通道激动剂 ，其药效及选择性均优于2011年已被FDA批准上市的抗癫痫药物瑞替加滨（Retigabine）。本项目我们综合应用全细胞膜片钳方法、分子模拟和分子动力学以及分子/细胞生物学方法研究ztz240对KCNQ的作用机制，发现其作用位点是位于KCNQ通道门控电荷运行通路胞外口袋，由于ztz240阻碍门控电荷向下运动，从而使通道更易于处于开放态，因此对KCNQ通道表现出激动效应。在此基础上，通过计算机辅助虚拟筛选、分子设计、化学合成和电生理等方法和技术，我们从ztz240结合口袋中筛选并验证了KCNQ通道9个新结构骨架激动剂，且其中两个脲类结构化合物在两种癫痫小鼠模型中均表现出与阳性抗癫痫药物瑞替加滨效果相当的作用。进一步我们合成出62个脲类结构化合物，经体外和在体电生理实验验证发现这类新结构类型化合物都对KCNQ具有激动作用，且具有较好的抗癫痫活性，这为确证KCNQ作为药物靶标的可能性以及抗癫痫药物的研发奠定基础。. 此项目成功发表论文八篇，申请中国专利一篇。