组蛋白去甲基酶KDM3A的磷酸化修饰调控基因差异表达的分子机制

组蛋白去甲基化是染色质重塑的重要机制之一。KDM3A是最早发现的含有Jmjc结构域的组蛋白去甲基化酶。通过对KDM3A基因敲除小鼠的研究，发现KDM3A在精子发生和脂肪代谢等方面具有重要的功能。但关于KDM3A的磷酸化及其功能的研究，却未见报道。我们初步发现KDM3A可以被有丝分裂原和应激活化的蛋白激酶1（MSK1）磷酸化，并参与肿瘤免疫基因的调控。我们认为该发现值得深入研究，且必将受到业内的广泛关注。.故本项目拟以本课题组多年从事热激和免疫相关基因的表达和染色质调控的研究成果为基础，利用国际先进的分子生物学技术，研究MSK1磷酸化KDM3A并激活基因转录的分子过程；初步阐明KDM3A磷酸化的机制及其功能；揭示热激和干扰素诱导肿瘤免疫相关基因差异表达的染色质调控机制；探讨热激引起免疫缺陷基因重塑的分子基础；为肿瘤的热疗和免疫治疗提供新的思路和理论依据。

组蛋白去甲基化是染色质与表观遗传调控的重要机制之一。组蛋白H3K9me1/2特异的去甲基酶KDM3A/JHDM2A/JMJD是最早发现的含有Jmjc结构域的组蛋白去甲基化酶。通过对KDM3A基因敲除小鼠的研究，发现KDM3A在精子发生和脂肪代谢等方面具有重要的功能。但关于KDM3A的活性调节研究却未见报道。我们发现，有丝分裂原和应激活化的蛋白激酶1（Msk1）可以特异磷酸化修饰KDM3A的第264位丝氨酸。KDM3A与Stat1相互作用，而S264位的磷酸化是KDM3A与Stat1结合所必需。KDM3A的募集有赖于Stat1，进而参与调节靶基因的表达。KDM3A 和MSK1的Knockdown或显性负突变可以 阻断热激活引起的靶基因调控区H3K9me2的降低、染色质的重塑以及靶基因的表达。