LY2109761对肝癌介入栓塞后肿瘤微环境的靶向治疗机制及疗效研究

Transcatheter embolization induces ischemic/hypoxic tumor cell death through blockage of the tumor-feeding vessels, but its effects on tumor microenvironment mains unclear. Recent studies showed that the tumor microenvironment, consisting of interstitial cells, vessels and other non-cellar components, play an important role in the processes of hepatocarcinogenesis, tumor progression and response to treatment. Tumor microenvironment has become a novel therapeutic target in the transcatheter therapies of liver cancer. LY2109761, TGF-β receptor 1 kinase inhibitor, is currently the leading drug targeting tumor microenvironment. In this study, we plan to investigate 1) the effect of embolization of liver cancer on tumor microenvironment in an animal model, 2) the inhibitory effect of LY2109761 on liver cancer cells, microenvironment cells, its functional proteins and biological behavior, and 3) the therapeutic efficacy of embolization combined with LY2109761 on liver cancer and the potential mechanism of the combination treatment. This study will advance the research of interventional therapies for liver cancer into the field of tumor microenvironment, thus contributing to the development of a novel therapeutic strategy for improving the therapeutic effectiveness.

肝癌介入栓塞治疗通过阻断肿瘤血供诱导肿瘤细胞缺血缺氧性死亡，但对肿瘤微环境的影响尚不明确。近来研究发现由肿瘤间质细胞、血管及其他非细胞成分共同构成的肿瘤微环境在肝癌的发生、发展以及治疗反应中发挥重要作用，肿瘤微环境已成为肝癌介入治疗的一个新靶点。LY2109761作为TGF-β信号通路的有效抑制剂，是目前靶向肿瘤微环境的主导药物。本项目拟采用模型动物和细胞实验，研究介入栓塞对肝癌动物模型肿瘤微环境的影响；研究LY2109761 对体外肝癌细胞、微环境细胞以及相关功能蛋白和生物学行为的抑制作用；研究LY2109761对肝癌动物模型介入栓塞后肿瘤微环境的靶向作用、评价其治疗效果，探讨其治疗机制。本项目将肝癌介入治疗的研究深入到肿瘤微环境领域，有望为肝癌介入治疗提供新的靶点和策略。

经肝动脉化疗栓塞是目前中晚期肝癌治疗的常规方法，而栓塞后肿瘤轻、中度缺血缺氧引起微环境中缺氧诱导因子高表达，诱发下游信号通路中血管新生、增殖旺盛和浸润转移相关因子表达，进而导致肝癌介入栓塞术后残存、复发和转移，因此，缺氧的肿瘤细胞成为重要的治疗靶点。肝癌微环境是由肝癌细胞及其周围环境所组成的高度异质性且随着肝癌发展而不断演化的微小生态系统，主要有肝癌细胞、肝癌相关成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白、多种生长因子、蛋白水解酶、炎症因子等共同组成。越来越多的证据表明基质细胞对癌症的进展有贡献：维持增殖信号传导，逃避生长抑制因子，抵抗细胞死亡，实现复制性永生，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程能量代谢，以及规避免疫破坏。这些细胞及分子间的相互作用调节形成了肝细胞微环境的重要理化性质，他们在肝癌的发生发展中发挥着关键作用。在上述基础上我们通过对栓塞后肝癌细胞、肿瘤间质细胞TGF-β通路及其相关蛋白的调控情况进行靶向干预，通过体外实验及肝癌动物模型的相关实验进行验证。结果表明，靶向干预介入栓塞术后缺氧状态肝癌及肿瘤间质细胞可以有效的抑制介入栓塞术后残存肿瘤细胞的生长、侵袭及肿瘤微血管生成。这些研究将肝癌的介入治疗深入到肿瘤微环境领域，有望为肝癌介入治疗提供新的靶点和策略。