miR-155-BCL-6-MCP-1轴在单核细胞调控移植物血管病变中的作用和机制研究

Graft vasculopathy and chronic graft failure are emphases and difficulties of the field of organ transplantation. Finding the key regulated element to suppress local inflammation and intimal smooth muscle like cell translocation is the critical point of inhibiting graft vasculopathy. MicroRNA plays the important role of inflammation in graft vasculopathy. Our previous MicroRNA chip screening and function experiments showed that the intimal cells expression miR-155 highly, and knock out miR-155 in bone marrow cell can alleviate the neointima formation. However, the exact mechanism is no clear. Our pre-experiments and previous studies indicate that BCL-6 is the vital target of miR-155, and BCL-6’s downstream MCP-1 is important mechanism of atherosclerosis vasulopathy. In this research project will investigate the role of miR-155-BCL-6-MCP-1 axis in graft vasculopathy. The project using several kind of model animal and new technique explore the miR-155 conducting the function of intimal inflammation monocytes and smooth muscle like cell in graft vasulopathy. The project provide new theoretical basis for the prevention and treatment of graft vasculopathy.

移植物血管病变导致的慢性移植物失功是目前器官移植领域的重点和难点。寻找关键的调控分子抑制局部炎症和内膜平滑肌样细胞的形成和聚集是制定治疗策略的重要基础。MicroRNA在调控血管病变炎症中发挥重要作用，我们前期芯片筛查结果和功能实验表明：内膜细胞高表达miR-155，敲除骨髓细胞miR-155后明显抑制内膜细胞的形成。但是其确切的机制尚不明确，我们的预实验和国际上的研究表明BCL-6是miR-155的重要靶基因，下游分泌的MCP-1是促进血管病变例如动脉粥样硬化的主要机制。本课题将从miR-155-BCL-6-MCP-1轴方面，利用多种模式动物，从miR-155调控的炎症性单核细胞的功能，对平滑肌细胞的趋化等方面，深入探讨其在移植物内膜形成中的作用，为制定治疗策略提供详尽的理论基础。

维持血管稳态，减轻移植物血管病变一直目前研究的热点与难题。而单核细胞的浸润和内膜平滑肌细胞样的聚集是一支舞血管病变发生的重要机制之一，因此我们希望寻找相关分子调控局部炎症与内膜平滑肌样细胞的聚集。我们前期实验研究结果表明miR-155能够通过调控其下游靶点Bcl-6和MCP-1进而减轻移植物血管病变。在项目实施的过程中我们发现了多项研究成果。首先格列苯脲是一种能够治疗II型糖尿病的药物，我们居然意外发现其居然具有抗炎与抗自身免疫病的能力，通过NF-kB与MAPK信号通路，调控MCP-1的表达，减少巨噬细胞的浸润以及减轻炎症因子IL-1β与TNF-a的分泌，从而调控移植物血管病变的发生。此外，Bcl-6除了在血管疾病中能够发挥重要作用之外，在脓毒血症这一类感染性疾病中也能发挥着重要的抗炎作用。Bcl6能够直接调控的下游促炎因子 MCP-1、IL-6 以及趋 化因子 CXCR4 启动子区域的结合力度的变化，在炎症环境下，Bcl6 抑制剂FX1能够增强 Bcl6 对于下游炎症因子以及趋化因子启动子区域的结合力度，从而抑制炎症因子以及 趋化因子的转录，继而发挥强大的抗炎效果。在肾透析病人中，动静脉造瘘引起血管内膜的增生也是至今未解决的难题。研究结果表明Micro-155能够通过NF-kB与MAPK信号通路，调控平滑肌样细胞趋化的RANTEs的表达，因此抑制Micro-155的表达能够减轻动静脉瘘中血管内膜的增生。此外，我们课题组研究发现血管重构过程中NLRP3炎症小体表达上调，NLRP3敲除后能够调控TGF-β信号通路，影响平滑肌细胞的表型转换以及巨噬细胞的炎症浸润，从而减轻新生内膜的形成。主动脉夹层也是一种非常凶险的大血管疾病，Mir-21是TGFβ信号通路的上游，mad3-/+小鼠mir21敲除后，p-JNK与P-Smad2表达下调，胸主动脉瘤与夹层的发病率上升。我们还进行过生物信息学的相关分析和验证，发现新的生物标志物CLU, DES, MYH10和FBLN5能够作为胸主动脉瘤的临床生物标志物或者治疗靶点。相关文章发表于：Journal of Cellular Physiology，Life Sciences，ATVB，JAHA，International Immunopharmacology，Journal of Vascular Surgery。