ERa－STAT1通路在雌激素介导的胃癌生长调控中的作用及机制

申请者针对雌激素可促胃癌生长的现象，新发现的ERα36（雌激素受体α36）促生长通路及可能传递该通路生长信号的STAT1（信号转导子和转录活化子1），提出雌激素的胃癌生长调控作用可能由STAT1作为ERα36和ERα66（雌激素受体α66）调节点并与ERα36和ERα66共同介导完成。前期发现：E2（雌二醇）作用于胃癌细胞时，ERα36蛋白表达增加，同时STAT1磷酸化水平上调，进而，随着E2浓度的增加又出现一致性的下降，ERα66反之。胃癌中存在STAT1生长调控体系。本项目拟以一般意义非雌激素依赖肿瘤－胃癌为研究对象，建立胃癌细胞及动物研究模型，借用经典的雌激素受体研究方法和策略，运用分子生物学及形态学等手段，并经临床病理数据印证，研究ERα36、ERα66－STAT1途径在胃癌中介导雌激素生长调控信号的作用、机制及临床意义。

按照项目标书的研究计划，对胃癌细胞株SGC7901以及BGC823进行了ER-α36和STAT1的检测，发现上述细胞中ERα36和STAT1的磷酸化有正相关性，同时与Src表达也成正相关关系。人胃癌BGC823以及BGC823-Si36细胞经E2处理时，显示敲除ERα36后，ERα66表达上调，而STAT1表达量下降，且其E2不能上调其表达。进一步显示STAT1作为ERα36的下游因子，参与了雌激素对胃癌的调控作用。因此，胃癌细胞中E2-ERα36可能通过STAT1及Src通路发挥促生长作用。.构建慢病毒转染的STAT1沉默和过表达的SGC7901细胞株，发现STAT1高表达者生长加快，STAT1低表达者，反之。人胃癌SGC7901以及SGC7901-SiSTAT1细胞经E2处理时，显示敲除STAT1后，ERα36表达上调，而STAT1表达量下降，且其E2不能上调其表达。进一步显示STAT1作为ERα36的下游因子，参与了雌激素对胃癌的调控作用。