抗MRSA活性rhodomyrtosone B类似物的合成和构效关系研究

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is a predominant pathogen in patients suffering from nosocomial infections. Its infection has been considered as three of the most intractable infectious diseases with hepatitis B and AIDS. Rhodomyrtosone B which was isolated from the leaves of Rhodomyrtus tomentosa, has similar anti-MRSA activity as vancomycin. It was also exhibited pronounced antibacterial activity against other antibiotic-resistant pathogens including vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococcal strains. In the preliminary study towards the structure-activity relationships of rhodomyrtosone B, we discovered that more active analogues could be achieved when the acylphloroglucinol fragment was changed. The ring-opening diacylphloroglucinol analogues are usually the most active ones, especially KTC4, its anti-MRSA activity was 16 times more than that of vancomycin. In order to further improve the druggability of rhodomyrtosone B, a series of analogues would be conducted to optimize its structure in this program. Moreover, the biological activity screening and structure-activity relationships study of these analogues would be accessed to some novel antibiotic candidates with high efficiency, low toxicity, novel mechanism and independent intellectual property rights.

MRSA作为易感染的重要病原菌之一，其感染已与乙型肝炎、艾滋病并列为当今世界三大最难解决的感染性疾病。自药用植物桃金娘中分离的rhodomyrtosone B具有显著的抗MRSA活性，它的活性与万古霉素相当，并且起效更快，对万古霉素耐药菌也仍然有效。本项目前期研究发现，改变rhodomyrtosone B中的间苯三酚片段能得到活性更好的类似物，其中以开环的二酰基类似物活性最好。特别是二戊酰基类似物KTC4，其活性优于万古霉素16倍。为进一步改善它的成药性缺陷，本项目拟在前期研究基础上，设计合成一系列专一性强、活性高、更具临床应用价值的类似物；并评价不同结构类似物对MRSA的抑制活性，对其构效关系进行深入的研究；为开发具有自主知识产权、高效低毒、机制新颖的抗MRSA感染药物提供科学依据和理论基础。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）作为易感染的重要病原菌之一，与乙肝、艾滋病并列为当今三大最难解决的感染性疾病。自药用植物桃金娘中分离的rhodomyrtosone B具有显著的抗MRSA活性，其抗菌活性与万古霉素相当，并且起效更快，对万古霉素耐药菌也仍然有效。本项目拟在前期研究基础上，设计合成一系列衍生物或类似物，对其抗MRSA的构效关系、成药性的研究。通过改变间苯三酚片段能得到活性好、水溶性强、高效低毒的结构类似物，其中以开环的二酰基类似物活性最好。特别是二丁酰基类似物，多个该类化合物的活性优于万古霉素10倍，是富有临床应用价值的先导化合物。此外，评价了不同结构的类似物对MRSA的抑制作用，对其作用靶点和构效关系进行了初步的研究，为开发具有自主知识产权、高效低毒、机制新颖的抗MRSA感染药物提供了科学依据和物质基础。.在上述研究结果的基础上，已在国际知名SCI期刊ACS Cat.（IF = 11.4, 1篇）、Org. Lett.（IF = 6.5, 3篇）、Org. Chem. Front.（IF = 5.5, 1篇）、Eur. J. Med. Chem.（IF = 4.8, 1篇）等国际知名期刊上发表论文16篇，总影响因子>65，篇均4.2。申请国家发明专利5项，其中第一申请人2项。培养博士研究生3名，硕士研究生2名，一人晋升为副研究员。同时，在本项目资助和研究的基础上，项目负责人进一步获得国家自然科学基金面上项目、广东省特支计划“科技创新青年拔尖人才”人才专项基金、广东省自然科学基金自由申请、广东省自然科学基金博士启动、广州市科技创新人才“珠江科技新星”人才专项基金、中国科学院华南植物资源保护与可持续利用重点实验重点基金等基金或项目的资助。同时，项目负责人获得广东省特支计划“科技创新青年拔尖人才”、广州市科技创新人才“珠江科技新星”等多种学术奖励和荣誉称号。