新型天然QBAs类似物的仿生合成、抗菌活性及其构效关系研究

以天然抗菌活性化合物QBAs为模板，采用仿生合成策略，设计并合成出38个N-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物及其假醇化物。以13种植物病原菌为供试菌，通过离体抗菌活性测定，筛选出活性化合物和相应的敏感菌。通过测定活性化合物对其敏感菌的EC50值，筛选出活性最好的化合物。根据EC50值和分子结构间关系，阐明目标化合物的定性和定量抗菌构效关系。通过盆栽活性试验，揭示目标化合物对敏感病原菌感染的防治效果和对植物生长的安全性。该研究是人们首次采用仿生合成策略展开对新型异喹啉类化合物抗菌活性及其构效关系的探索性研究，其研究成果将使人们首次认识新型异喹啉类化合物的抗菌活性，并极有可能发现具有直接或间接开发价值的新抗菌活性化合物。项目成果不仅对进一步创制新型农用抗菌药物具有重要的理论意义和参考价值，还必将引导和开辟此类化合物药理活性研究的新领域。

本项目以天然抗菌化合物QBAs为模板，合成了174个QBAs类似物及10个QBAs的假醇化物。采用菌丝生长速率法测定了各化合物在浓度50 µg/mL时抗12种植物病原菌的活性。结果表明，这两类化合物抗菌谱较广，对供试的12种植物病原菌均有不同程度的抑制作用，部分化合物的抗菌活性强于阳性对照噻菌灵。将高活性化合物针对其相应的敏感菌进行进一步的毒力方程测定，发现了8个具有深入研究开发价值的抗菌化合物：B-2对玉米弯孢病的抗性最好，其EC50为3.43 µg/mL，B-3、B-6、B-8、B-9、B-10、B-11和B-34对玉米弯孢病的EC50在4.28~7.23之间，均远远强于阳性对照噻菌灵（SMZ）；多个化合物对马铃薯干腐病表现出与SMZ相当的抗性，其中活性最好的化合物是B-35（EC50=2.01 µg/mL）；对苹果腐烂病和小麦赤霉病活性最好的化合物分别为B-30和B-28，其EC50值分别为7.35 µg/mL和6.73 µg/mL。在此基础上，采用组织筛选法证实，B-28防治苹果腐烂病和苹果炭疽病作用效果显著，其EC50值分别为3.16 µg/mL和1.16 µg/mL。.初步的构效关系确定出QBAs类化合物抗菌的活性关键部位为C=N+，亚甲二氧基和弱致钝基卤素分别为A环和C环上的有效增效基团。安全性试验证明，绝大多数高活性化合物均对作物比较安全，甚至部分化合物能够极显著的促进作物的根茎生长。.采用台盘兰染色法和MTT法检测了部分样品对Hela和NB4的体外细胞毒活性，结果显示：该类化合物对这两种癌细胞具有不同程度的抑制作用，48h后，效果最好的化合物A-24对Hela（10 µmol/L）和NB4（1 µmol/L）细胞的致死率分别为62.5%和84.6% ，抑制率分别为95.4和96.8%。.以上研究成果是人们首次采用仿生合成策略展开对新型异喹啉类化合物抗菌活性及其构效关系的探索性研究，不但首次揭示了新型异喹啉类化合物的抗真菌活性，并从中发现了8个具有直接或间接开发价值的新抗菌活性化合物，评价了高活性化合物对农作物发芽和幼苗生长期的安全性。对进一步创制新型农用抗菌药物具有重要的理论意义和参考价值。同时检测了该类化合物在抗肿瘤方面的活性，为该类化合物的进一步应用提供了科学的依据。