钯、镍等金属催化芳基亲核试剂对酮亚胺加成反应及其串联反应研究

Chiral α-tertiary amines (α-tetrasubstitutied amines) reside within a wide assortment of potent drugs and bioactive natural products, therefore considerable effort has been directed toward their asymmetric synthesis. However, few examples have been reported for the enantioselective catalytic synthesis of chiral α-tertiary amines. One favorable and convenient method is the catalytic asymmetric addition of organometallic nucleophiles to ketimines because the stereogenic center is produced with concomitant formation of carbon frameworks. Palladium-catalyzed addition of arylboronic acids to imines is a very attractive protocol for the construction of chiral α-tertiary amines, since the low-cost of palladium and chiral ligands and the direct use of aylboronic acids. There are still no reports concerning the palladium-catalyzed addition of arylboronic acids to ketimines, which may be due to the more electrophilic nature of the arylpalladium species. Thus, we have designed a series of ketimine substrates which could be used for the palladium-catalyzed addition of arylboronic acids. Our study has shown that the this catalysis was feasible and could give good results. This research will be focused on expanding the substrate scope with different aryl nucleophiles. Additionally, several kinds of asymmetric cascade reaction involving addition to ketimines will be studied. Other low-cost metal-catalyzed organometallic asymmetric additions to ketimines is also another potential research project.

药物和天然产物中大量存在着手性α-叔胺 （氮邻位碳为四取代）。目前关于构筑该类手性砌块的手性催化反应报道却很少。金属有机亲核试剂对酮亚胺的加成反应是一种比较有优势的可用于合成手性α-叔胺的高效方法，因为在生成手性α-叔胺的同时也生成了产物的碳骨架，更具有合成灵活性。钯催化芳基硼酸对亚胺的加成反应具有金属和手性配体便宜易得、芳基硼酸无需另外活化等优点，但关于该反应的不对称催化研究较少，关于使用酮亚胺为底物的催化更是没有报道。因此，申请者设计了一系列酮亚胺底物，希望通过不对称钯催化芳基硼酸对酮亚胺的加成反应，开发出廉价简便的催化体系用于构筑手性α-叔胺。初步研究已经证明该类反应可以实现，并且可以取得较高的收率和对映选择性。本申请拟在此基础上进一步拓宽底物应用范围、底物及亲核试剂种类，同时开发该类反应与一些其它反应的高效不对称串联反应及其它廉价金属（如镍，铜等）不对称催化的该类反应。

在本项目的资助下，本人完成了一系列钯催化芳基硼酸对亚胺加成反应及对缺电子烯烃的加成反应。.第一：合成手性α-叔胺 （氮邻位碳为四取代）是一个有挑战性的课题。申请者及其合作者系统地研究了钯催化芳基硼酸对α-酮亚胺酯的不对称加成反应，取得非常好的结果，产率和对映选择性都高达99%。与此同时，还利用DFT方法首次对该类反应进行了机理研究，合理地解释了手性选择性，确定了决速步; 第二： 3-芳基-3-氨基-2-氧化吲哚是重要的生物活性分子骨架，申请者及其合作者系统地研究了首例钯催化环外酮亚胺的不对称加成反应，高收率和高对映选择性得目标产物。该催化体系底物适用性较广，催化活性很高; 第三：为实现钯催化芳基硼酸对烯基亚胺底物的连续加成反应，申请人首先研究了钯催化芳基硼酸对直链缺电子烯烃的加成反应，因为该反应依然是一个难题。申请者及其合作者系统地研究了钯催化芳基硼酸对硝基苯乙烯的不对称加成反应，取得非常好的结果，对映选择性都高达96%。与此同时，克级实验证明该反应具有实用价值; 第四：双芳基醋酸酯广泛存在于天然产物、药物和一些具有和等物活性的化合物中。申请者及其合作者发展了钯催化以对苯醌亚甲基化物为底物的芳基硼酸的1,6-加成反应，研究发现富电子的对甲氧基联吡啶配体可以很好地促进该反应，对于各类芳基硼酸都有较好地适用性，同时也对几类对苯醌亚甲基化物进行了底物拓展; 第五：尽管化学家们成功实现了铑和钯催化有机硼试剂对亚胺的不对称加成反应，过渡金属催化剂的多样性对于这类反应仍值得探索。镍是一种丰富的金属并且价格大大低于铑和钯。镍催化通常用于不对称交叉偶联反应。申请者及其合作者系统地研究了镍催化芳基硼酸对亚胺的不对称加成反应，取得非常好的结果，产率高达99%，对映选择性高达99.8%; 第六：为实现钯催化加成/Wacker-type反应，申请人首先研究了钯催化Wacker-type反应，申请者及其合作者意外地发现了首例氧气为氧化剂的钯催化双键的氨氧化双官能团化反应，该反应可以适用于各底烯基苯甲酰胺底物以及各类酸氧源。机理研究表明氧气被钯催化转化为过氧化物，过氧化物氧化二价钯物种至四价钯，使得还原消除构建碳氧键。第一次提出了氧气为氧源的二价钯至四价钯的机理过程。.这些研究是钯催化芳基硼酸加成反应的重要进展，为将来进一步的研究提供了理论依据和实验基础。