转录因子/microRNA组成的调控网络对CD147介导的乳腺癌侵袭转移的作用机制研究

转移性乳腺癌已成为影响全世界女性健康的第一杀手，CD147表达上调在乳腺癌的侵袭转移过程中发挥了关键的作用，但是其上调表达的分子机制还不清楚，因此研究CD147的表达调控有助于我们深入了解乳腺癌的侵袭转移机制。前期研究发现Sp1、c-Myc和miR-22、miR-125b可能参与乳腺癌中CD147的表达调控。本研究拟首先检测转移性乳腺癌标本中CD147、转录因子、miRNA的表达水平，并与乳腺癌的转移、生存时间等临床资料进行统计分析，确定各种调控因素、CD147和乳腺癌转移的相关性。然后通过体外、体内试验分别验证各调控因素对CD147的调控作用及其对乳腺癌细胞侵袭转移的影响，进一步分析调控因素间的相互作用，绘制转录因子/miRNA组成的CD147分子的表达调控网络。本研究将为进一步阐明乳腺癌侵袭转移分子机制，寻找抗乳腺癌转移的关键靶点，探索更有效地转移性乳腺癌治疗方法奠定理论基础。

转移性乳腺癌已成为影响全世界女性健康的第一杀手，CD147 表达上调在乳腺癌的侵袭转移过程中发挥了关键的作用，但是其上调表达的分子机制还不清楚，因此研究CD147 的表达调控有助于我们深入了解乳腺癌的侵袭转移机制。本研究拟检测转移性乳腺癌标本中CD147、转录因子、miRNA的表达水平，并与乳腺癌的转移、生存时间等临床资料进行统计分析，确定各种调控因素、CD147和乳腺癌转移的相关性。通过体外、体内试验分别验证各调控因素对CD147的调控作用及其对乳腺癌细胞侵袭转移的影响，进一步分析调控因素间的相互作用，绘制转录因子/miRNA组成的CD147分子的表达调控网络。研究结果显示在乳腺癌病人中，伴有远处转移的病例相对于未发生转移的病人其CD147蛋白表达明显升高。在细胞系中，具有转移能力的细胞其CD147分子的表达要高于不具有转移能力的细胞。通过荧光素报告载体和ChIp实验我们证实了转录因子Sp1、c-Myc可以上调CD147表达。而miR-22在转录后水平下调CD147表达。同时miR-22也可通过下调Sp1和c-Myc结合蛋白的表达间接下调CD147表达。而Sp1、c-Myc又是miR-22的负性调控因子，这样miR-22/Sp1/c-Myc组成环化通路调节自身表达参与CD147表达。然后通过RNAi、双荧光素酶报告基因系统、体外侵袭模型、乳腺癌肺转移裸鼠模型等方法，从体外、体内分别验证miR-22对CD147的调控作用及其对乳腺癌细胞侵袭转移的影响。检测临床标本发现miR-22在乳腺癌组织中表达下调，并和CD147 表达呈负相关，提示miR-22和CD147可以作为提示乳腺癌转移和预后的标志物应用于临床。本研究进一步阐明乳腺癌侵袭转移分子机制，提供了抗乳腺癌转移的关键靶点，为探索更有效地转移性乳腺癌治疗方法奠定理论基础。