小胶质细胞对卒中患者健侧颈7神经移位术后预后调控及其机制研究——基于通路水平的基因关联分析和遗传影像研究

Contralateral cervical 7 nerve transfer (CC7) provided an entirely new approach to the functional recovery for the stroke patients with spastic arm paralysis. Brain plasticity laid the foundation for the functional recovery, while the functional improvements varied among different patients. Exploring the causes for the differences will help to reveal the mechanisms underlying CC7, and the influence of microglia should be stressed. Microglia plays important role in the brain plasticity process after stroke, and modification of microglia activation contributes to better recovery after stroke. Owing to the unique pathophysiological process after CC7, the association with microglia and CC7-related phenotype should be demonstrated. In the current study, we will utilize the pathway-based high-throughput targeted capture sequencing to detect the association with microglia-related genetic polymorphism and clinical function after CC7. The association will be demonstrated in an independent sample, and further genetic-imaging analysis will be used to explore the functional activity of the loci with clinical significance. The gene-brain-behavior interaction will help to reveal the involvement of microglia after CC7 and find targets to maximize the therapeutic effect of CC7.

健侧颈7神经移位术（CC7）是治疗卒中后上肢瘫全新、有效的手段，但患者临床获益存在较大的个体化差异，对该差异机制的探讨有助于揭示CC7术后病理生理过程。脑重塑水平是决定CC7术后肢体功能恢复的关键机制，后续研究应着重探讨调控术后脑可塑水平的因素。小胶质细胞（MG）已被证实可通过调控卒中患者神经可塑性进而影响卒中患者临床预后。因而围绕MG与CC7术后关系，有可能揭示MG介导的神经可塑性在CC7术后患者临床获益各异的作用机制。因此，本研究拟采用基于通路水平的高通量靶向捕获测序，探讨MG功能相关多态性与CC7术后临床表型的相关性，并于独立样本中验证上述关联。明确具有功能意义的位点进入后续遗传影像分析，探讨其在体意义，分析基因-脑-行为关联，揭示MG调控CC7疗效的机制，为最大化CC7临床获益提供可能的干预靶点。

健侧颈7神经移位术（CC7）是治疗卒中后上肢瘫全新、有效的手段，而术后患者中枢神经的差异性可塑介导了术后功能获益的个体化差异。本研究基于小胶质细胞差异性活化介导中枢可塑这一假设，以卒中后行CC7治疗的患者为研究对象，以基因-影像-行为关联为主要分析手段，结合高通量靶向测序、多模态功能磁共振技术，本研究在候选基因筛选组中筛选出位于SAA1、mTOR、TRIM28、MYD88等基因的9个SNP可能对CC7术后预后其调控作用（FDR校正后P < 0.01），且其中 rs2305120、rs17036563、rs55774271在后续独立样本中得以重复验证（FDR校正后P < 0.05）。基于上述三个SNP位点为术后患者功能预后的调控作用，项目组进一步采用基因-影像分析探讨其可能的在体功能意义。以静息态模式下患者神经元活性为临床表型，上述两SNP的基因-影像关联分析未见显著性位点（P < 0.01为显著性阈值），而将计阈值调整为Monte Carlo校正后P < 0.05，基因-影像关联提示rs2305120可能调控多维度脑损伤后神经可塑性，包括脑损伤后灰质萎缩（右侧前额叶、右侧海马、双侧枕叶皮层）、静息态神经元活性（双侧前额叶及尾状核）及静息态默认网络连接（双侧前额叶、双侧枕叶、右侧颞叶皮层），而rs17036563、rs55774271可能对CC7术后患者内侧前额叶、双侧颞下回、顶下回等脑区可塑性其调控作用。以运动任务态下脑激活模式为临床表型，关联分析提示rs17036563可调控左侧颞中回、左侧颞下回、左侧海马旁回、双侧颞极等脑区神经元激活，而rs55774271调控模式主要体现在对左侧颞中回、双侧距状裂周围皮层神经元活性调控。上述结果为阐明CC7术后患者差异性功能恢复的机制提供契机，与此同时，本研究进一步支持神经炎症调控中枢可塑性，并为小胶质细胞活化影响CC7术后患者临床转归提供理论依据，进而为提高CC7术后患者临床获益提供新的思路和干预靶点。