皮质脊髓束在健侧颈7神经移位术治疗中枢性偏瘫后触觉重塑中的作用

A new strategy for the treatment of central palsy by contralateral cervical 7 nerve transfer (CC7) was originally proposed by our research group in our previous study. The clinical study results have been published in Journal of New England Medicine, and was selected as the most prominent article in in 2018. The unique feature of this surgical operation is that the movement and sensory signals of bilateral upper limbs were converged to one side of the healthy brain through the "left-right crossover" displacement method. Previous studies have demonstrated that extensive brain plasticity changes occur at molecular, cellular, loop and systemic levels after CC7, which is closely related to functional recovery of paralyzed upper extremities. By now, the mechanism of nerve circuit reconstruction after CC7 is still unknown. It has been found that tactile feedback can enhance sensory-motor integration, and the corticospinal tract is an important nerve loop regulating this process. Therefore, we speculate that the plasticity of the corticospinal tract after CC7 is the neurological basis of the contralateral hemisphere to simultaneously regulate bilateral tactile sensation, thus realizing tactile reconstruction of paralysed upper limbs. By using nerve tracing, photogenetics combined with electrophysiology, in vivo calcium imaging and other methods, this project will study the mechanism of corticospinal tract in tactile reconstruction of paralysed upper limbs after CC7 operation, which will help us to uncover the mechanism of brain function reconstruction and provide guidance for rehabilitation treatment of patients.

课题组前期原创性地提出了通过健侧颈7神经移位术（CC7）治疗中枢瘫的全新策略，临床研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，且被评选为2018年该杂志最受瞩目文章。这一手术的特殊之处在于通过“左右交叉”的移位方法，使双侧上肢的运动、感觉信号汇聚于一侧健康大脑。前期研究证实，CC7术后大脑在分子、细胞、环路以及系统等各个层面发生广泛的可塑性变化，与瘫痪上肢的功能恢复密切相关。目前，CC7术后神经环路的重塑机制仍然未知。研究发现，触觉反馈可以促进感觉-运动的整合，而皮质脊髓束是调控这一过程的重要神经环路。因此，我们推测CC7术后皮质脊髓束的可塑性变化是健侧半球具备同时调控双侧触觉的神经基础，从而实现瘫痪上肢触觉重塑。本项目借助神经示踪、光遗传结合电生理、在体钙成像等方法，研究皮质脊髓束在CC7术后瘫痪上肢触觉重塑中的作用机制，这将有助于我们揭示脑功能重塑的机制，为患者的康复治疗提供指导意义。

严重脑卒中、脑外伤等单侧的中枢性神经损伤往往造成对侧肢体感觉及运动功能永久性障碍。我国现存此类患者3000多万，年经济负担在1000亿以上，给家庭与社会造成了沉重的负担。临床研究发现颈七神经交叉移位术（CC7），通过将健侧颈7颈神经与瘫痪侧颈7神经吻合，人为在健康半球与瘫痪手之间建立了同侧传输的感觉运动双向神经联系。临床随访发现，术后这些患者的瘫痪手功能显著改善，在术后一年，患者可完成简单的日常活动，如系鞋带，拧毛巾等动作，实现部分生活自理。前期研究证实，CC7术后大脑在分子、细胞、环路以及系统等各个层面发生广泛的可塑性变化，与瘫痪上肢的功能恢复密切相关。然而，CC7术后神经环路的重塑机制仍然未知。申请人首次在小鼠中成功建立了CC7手术模型，包括经气管前路移位的 CC7 手术模型，该结果发表在国际 SCI 期刊 Journal of Neuroscience Methods 杂志；经椎体前路移位的CC7手术模型，该结果已发表在国际 SCI 期刊 Journal of Visualized Experiments 杂志。通过神经解剖学、电生理学和行为学实验，我们还发现这些小鼠的移位神经在术后一个月成功再生至患侧上肢，可以稳定的在“健脑”与“患肢”之间传递感觉运动双向神经信息。进一步，申请人通过一系列神经生物学研究手段，发现外周神经交叉移位可以将来自于瘫痪手的感觉信息上行传递到健侧大脑的感觉皮层，诱发了内在皮质脊髓束发生侧枝生长，重建同侧下行运动通路以恢复脑损伤后成年小鼠瘫痪手所缺失的精细运动功能。此外，交叉移位的外周神经仅在早期负责诱发成年大脑可塑性中起重要作用，而重建的同侧下行通路则负责改善以及维持瘫痪手的精细运动功能。进一步研究发现，依赖于神经移位手术重建的同侧感觉输入是诱发成年脑可塑改善患肢精细运动功能的关键因素。因此，我们的研究结果揭示了外周神经交叉移位手术改善瘫痪手精细运动能力的神经环路机制，并创造性地为治疗成年后中枢神经系统损伤所造成的运动障碍提供了一种基于同侧感觉输入的策略。相关研究结果已发表在国际 SCI 期刊 Science Advances 杂志，申请人为本文的第一作者。