线粒体蛋白质稳态控制在骨骼肌-脂肪间代谢交流中的功能机制研究

Skeletal muscle glucose and fat metabolism and its dialogue with other organs are crucial for the maintenance of metabolic homeostasis. Mitochondria are essential for skeletal muscle metabolism and its adaptive response to physiological or pathological stimuli. However, the precise control mechanism of muscle mitochondrial quality and its metabolic regulation function remain unclear. We have previously demonstrated that defective mitophagy can induce skeletal muscle-adipose crosstalk, thus regulating systemic glucose and lipid metabolism. In this study, we have found that the loss of LONP1, a key factor in mitochondrial proteostasis, can activate skeletal muscle mitochondrial stress response, promoting the expression of muscle secretory factor FGF21/GDF15, and thus affect metabolic communication between muscle and adipose. Therefore, we propose that mitochondrial proteostasis may be crucial for regulating muscle-to-fat metabolic communication. To verify this hypothesis, we will analyze a series of animal model with physiological, molecular and cellular methods to elucidate the mechanistic actions of mitochondrial proteostasis in muscle-fat crosstalk. Completion of this project will reveal a new model of mitochondrial quality control in regulating muscle-adipose dialog that regulates systemic glucose and fat metabolism.

骨骼肌糖脂代谢及其与其他器官之间的信息对话在机体代谢稳态维持中起着至关重要的作用。线粒体是骨骼肌代谢功能及其应答生理或病理反应的关键，但人们对于骨骼肌线粒体质量是如何控制的，及其代谢调节功能却十分不清楚。我们曾发现线粒体自噬缺陷可以诱导骨骼肌与脂肪间的脂代谢交流，并影响整体糖脂代谢稳态。本课题的前期研究表明线粒体蛋白质量控制关键因子LONP1的缺失可以激活骨骼肌线粒体应激反应，促进肌肉分泌因子FGF21/GDF15等的高表达，进而影响骨骼肌与脂肪间的代谢交流。因此，我们提出：线粒体蛋白质稳态控制可能是调节肌肉-脂肪间代谢交流的重要模式。为证实这一假设，本课题将分别从整体水平、细胞水平和线粒体亚细胞水平阐明线粒体蛋白质稳态控制在肌肉-脂肪代谢交流中的调节作用，提出一个较系统的线粒体质量控制通过调节器官间代谢信息交流来参与机体糖脂代谢稳态维持的新思维模式。

骨骼肌糖脂代谢及其与其他器官之间的信息对话在机体代谢稳态维持中起着至关重要的作用。线粒体是骨骼肌代谢功能及其应答生理或病理反应的关键，但人们对于骨骼肌线粒体质量是如何控制的，及其代谢调节功能却十分不清楚。在本项目经费支持下，我们充分利用小鼠遗传学模型，探究线粒体蛋白质稳态控制在骨骼肌-脂肪间代谢交流中的功能与机制。我们有如下的发现：1）小鼠骨骼肌特异性LONP1缺失导致线粒体蛋白质转换受损，从而导致肌肉线粒体蛋白稳态应激的激活；2）骨骼肌线粒体蛋白稳态应激反应可以完全抵抗高脂饮食（HFD）引起的肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性；3）肌肉LONP1的缺失促进肌肉分泌因子FGF21/GDF15等的高表达，进而影响骨骼肌与脂肪间的代谢交流；4）这些肌肉LONP1缺失有利的代谢表型在MCK-ΔOTC（一种已知的被 LONP1降解的未折叠蛋白）的小鼠中也得到验证；5）在作用机制上，线粒体蛋白质稳态失衡会引发肌肉中的未折叠蛋白反应（mtUPR），进而调节脂肪组织和肝脏代谢。这些发现揭示了线粒体蛋白酶LONP1在控制肌肉线粒体蛋白稳态应激反应以及全身代谢稳态中的重要作用。这些发现也突出了靶向肌肉线粒体蛋白质质量控制途径以对抗肥胖和代谢疾病的潜在治疗机会。