EBV裂解活化与鼻咽癌放疗抗性的分子机制研究

EBV is an important oncovirus. EBV reactivation is highly significant in the pathogenesis of EBV-related diseases, which are closely related with patient survival and clinical stage of EBV-related cancers. Recent research suggested that the EBV encoded oncoprotein LMP1 might play an important role in EBV lytic activation. This project will investigate the novel function of LMP1 in EBV lytic activation and determine the role of oxidative stress mediated by LMP1 in EBV lytic reactivition. We will explore the possibility that EGCG directly targets EBV LMP1 and inhibits EBV lytic activation, which will establish a new relationship between blocking EBV lytic activation and increased radio sensitivity. These innovative studies will expand and provide new evidence showing that EBV lytic reactivation contributes to oncogenesis and therapeutic resistance in EBV-related tumors, and will identify a new function of LMP1 in the regulation of EBV lytic reactivition. This will provide more novel experimental evidence for EBV-related cancer treatment in the near future.

EBV是重要的致瘤病毒。EBV裂解活化在EBV阳性肿瘤的发生发展以及治疗抗性中具有重要的意义。本项目以我们实验室的前期主要科学发现为基础，围绕本研究领域的国际进展，拟集中探讨EBV编码的致瘤蛋白LMP1在调节病毒裂解活化中的新功能，研究EGCG靶向LMP1抑制病毒裂解活化对改进肿瘤放疗抗性的新机制：1.确定LMP1对EBV裂解活化的调控，拓展对LMP1的新认识；2.探讨LMP1作为EGCG分子靶标的可能性，发现LMP1介导的细胞氧化应激在EBV裂解活化中的新机理；3.提出EGCG靶向LMP1降低氧化应激，抑制EBV裂解活化，增加放疗敏感性的新证据，为EBV阳性肿瘤治疗提供新的思路。

EBV是重要的致瘤病毒，其裂解活化在EBV阳性肿瘤的发生发展以及治疗抗性中具有重要的意义。本项目以鼻咽癌和胃癌为主要研究模型，以EBV为重点，完成了以下研究内容： .（1）明确了EBV感染导致氧化还原稳态失衡；.（2）揭示了EBV-LMP1调节病毒裂解活化中的新功能；.（3）明确了EBV-LMP1诱导高氧化应激促进病毒裂解活化与放疗抗性的意义，发现阻断 EBV 裂解活化有利于改善肿瘤放疗抗性，增强放疗敏感性；.（4）确定了 EBV-LMP1 作为一种病毒编码的膜蛋白，是 EGCG的直接靶标，EGCG 与 LMP1 结合有效抑制病毒裂解活化。.1. 研究发现EBV感染导致氧化还原稳态失衡，表现为EBV 阳性的鼻咽癌细胞和临床样本均呈高氧化应激特征，EBV原发感染后氧化应激水平亦显著升高，表明EBV阳性鼻咽癌是活性氧驱动的肿瘤。.2. 体外和体内证据显示EBV驱动的高氧化应激调控病毒裂解活化，患者体内氧化应激与EBV裂解活化水平呈显著正相关。EBV-LMP1诱导ROS产生促进病毒裂解活化，阐明了EBV-LMP1在调节病毒裂解活化中的新功能。.3. 在鼻咽癌临床样本中发现高氧化应激和高裂解活化的患者放疗后总生存期和无复发生存期下降，抗氧化剂NAC联合放疗可显著增加鼻咽癌放疗敏感性，并提出了基于氧化应激和EBV裂解活化的鼻咽癌新的分子分型依据，通过这种双重的分子分型，筛选出高氧化应激/高EBV DNA患者进行针对性的抗氧化和抗病毒治疗，为改善治疗效果提供了科学依据。.4. EGCG是绿茶中多酚类化合物，在胃癌研究中发现，LMP1通过激活下游的MAPK信号通路促进EB病毒裂解复制，并且发现EGCG可通过下调LMP1蛋白表达水平或直接与LMP1蛋白相互作用，阻断LMP1及其下游的MAPK信号通路抑制EB病毒裂解复制，为从裂解复制的角度靶向EB病毒相关肿瘤的预防和治疗提供了新的实验依据。