tiRNA-Val在血管生成素促结直肠癌转移中的作用及机制

tRNA derived RNA fragments (tRFs) is a novel kind of noncoding RNAs, but the biological function and mechanism of tRFs are still poorly understood. Anigogenin (ANG, a tumor metastasis protein) mediated tRFs (also named tiRNA) production plays a protective role in cell against stress. Our preliminary results shown that 5’-tiRNA-Val (one kind of tiRNA) was up-regulated in colorectal cancer tissue and involved in ANG-mediated cell migration. Meanwhile, 5’-tiRNA-Val could interact with Argounaute 2 (Ago 2) protein indicating that this tiRNA could participate in ANG-mediated CRC metastasis through regulating stability of metastatsis-related transcripts. In this proposal, we will investigate the role of 5’-tiRNA-Val in ANG-mediated colorectal cancer metastasis by in vitro and in vivo assay, then screen and validate the potential 5’-tiRNA-Val regulating gene by RNA-seq. Finally, we will illuminate the molecular mechanisms underlying the 5’-tiRNA-Val regulating stablition of the metastasis-related mRNA. We believe this project will not only deepen our understanding on the functions and mechanisms of tiRNA, but also promotes a novel therapeutic strategy to cancer based on tiRNAs.

tRNA来源的小片段RNA(tRFs)作为一类新非编码RNA，其生物学功能与作用机制已成为非编码RNA研究领域的新热点。肿瘤相关因子血管生成素(ANG)介导的tRF(又称tiRNA)产生是细胞应激状态下的一种保护机制，但其在肿瘤发生发展中的作用仍不明确。我们前期发现5’-tiRNA-Val(一种tiRNA)的含量在结直肠癌组织中显著升高，且可能通过与Ago2相互作用调控mRNA的稳定性参与ANG介导的肠癌细胞迁移过程，但有待全面与深入研究。为此，本项目拟在细胞和动物水平明确5’-tiRNA-Val在ANG促结直肠癌转移中的作用；然后，利用RNA-seq技术筛选和鉴定受该tiRNA调控的转移相关靶基因；最后，从mRNA稳定性调控层面，阐明该tiRNA对转移相关基因调控的分子机制。我们认为，本项目将拓展一类新的非编码RNA的作用机制认识，同时也有助推动tiRNA在肿瘤诊断和治疗的临床转化研究。

肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。尽管目前已经发现包括miRNA、lncRNA等多种非编码RNA参与调控该过程，但是肿瘤转移是一个多因子参与的复杂过程，可能还存在其它类型的非编码RNA。促肿瘤转移因子血管生成素（ANG）可剪切tRNA形成tRNA半分子（tiRNA，包括5’和3’-tiRNA）。然而作为一类新的非编码RNA，其生物学功能与作用机制仍不清楚。本项目研究证实了5’-tiRNA-Val（其中一种5’-tiRNA）可参与ANG介导的结直肠癌转移过程，通过调控转移相关基因的mRNA稳定性，从而促结直肠癌细胞的转移和侵袭。同时，5’-tiRNA-Val在结直肠癌患者癌组织和血清中的含量显著上调，并与结直肠癌转移呈正相关。我们的研究成果不仅拓展了tiRNA的生物学功能，而且揭示了一种结直肠癌转移的新分子机制，为后续的临床转化研究提供了新方向。通过本项目研究，目前已发表SCI收录论文2篇，申请国家发明专利1项，培养博士后2名、研究生3名，圆满完成原计划的研究目标和预期指标。