去甲斑蝥素口服主动肝靶向纳米载体的吸收机理与靶向特性研究

为提高去甲斑蝥素的靶向性与依从性，探索口服主动肝靶向纳米载体的制备方法、吸收机理与靶向特性，采用DGal配体与TAT穿膜肽修饰的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯纳米粒载药，再用番茄凝集素修饰的三聚甘油单硬脂酸酯囊泡包裹靶向纳米粒保护并促进其吸收，研制去甲斑蝥素口服主动肝靶向纳米载体。采用微透析技术检测大鼠小肠壁、肝门静脉、颈外静脉与肝脏的药物浓度，研究其药动学规律；利用双色量子点荧光标记、激光共聚焦显微镜与流式细胞仪技术，使用Caco-2细胞、FAE细胞与活体大鼠模型研究体内外吸收情况，分析经由小肠绒毛与肠系淋巴组织吸收的差异，探讨口服吸收机理；观察培养肝癌细胞在不同条件下对靶向纳米粒的摄取情况, 检测大鼠口服给药后药物在体内的分布,探讨体内外靶向特性；建立口服主动肝靶向纳米载体共性技术平台，为中药单体/复方、抗癌药、抗病毒药和蛋白质等口服主动肝靶向给药系统的开发奠定重要的理论与实践基础。

为延长去甲斑蝥素（Norcantharidin，NCTD）体内滞留、降低毒副作用并提高其肝脏靶向性，项目合成了聚合度可控、毒性小、降解速度慢、具隐形作用的两性嵌段共聚物聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯（MePEG5000-PHDCA），并采用DGal配体进行了载体材料的修饰；采用改良的乳化溶剂挥发法（M-SESD）法，通过效应面法优化构建了具有长循环特性的纳米粒系统。建立了生物样品中NCTD的LC-MS-MS分析方法，研究了NCTD以及NCTD纳米粒比格犬的体内药物动力学和SD大鼠的体内组织分布特征，结果表明，所构建的给药系统有效提高了NCTD的肝脏靶向性。本项目研究成果为新型肝靶向载体材料的探求、中药抗癌药等主动肝靶向给药系统的开发奠定了重要的理论与实践基础。