新型Alogliptin释放型人造骨架的构建及其在胰岛移植中的作用研究

The physiological environments where the islets transplanted into are completely different from the orthotopic pancreas. This influences the survival rate and function of the islet transplantation. Scaffold made by biomaterials can mimic an extracellular microenvirement at the early regeneration stage for cells to survive and regenerate. We previously used electrospinning to make new scaffold, and proved that it could improve the effects of islet transplantation. Meanwhile, our results showed that alogliptin can also improve the outcome of islet transplantation. So this study aim to set up a alogliptin-delivered scaffold to improve the outcome of islet transplantation. Through providing a similar microenvirement and reduce the dosage of drugs, this new scaffold could hopefully improve the effect of islet transplantation.

移植后胰岛细胞所处的生理环境与原位胰腺中的完全不同，因此移植后胰岛细胞的存活及功能表达与之密切相关。利用生物材料制备人造骨架（scaffold），可在组织再生初期模拟一个类似细胞外骨架的微环境，为细胞存活和生长提供良好平台。前期实验我们利用电纺织技术（electrospinning）制备新型人造骨架，并且初步证明了该人造骨架可促进移植后胰岛细胞的生长。同时我们首次发现了阿格列汀（alogliptin）可改善胰岛移植效果。本课题拟在这些实验基础上，进一步构建阿格列汀释放型人造骨架用于包裹胰岛细胞，并监测移植后胰岛细胞存活率以及胰岛功能表达的变化。通过人造骨架为植入的胰岛提供一个仿真微环境，同时作为药物投递的媒介，连续、定点释放alogliptin，从而降低总体用药量并减少用药带来的副作用，以期提高胰岛移植的临床效果。

提高胰岛移植物的存活率、并针对糖尿病并发症术后治疗是当前胰岛移植临床应用中亟待解决的问题。生物材料制备人造骨架（scaffold）包覆胰岛或药物，是解决这一问题的有效途径。本课题利用电纺织技术制备新型药物释放型人造骨架（DES）/非药物释放型人造骨架(NES)，并构建STZ诱导的糖尿病小鼠创面模型来研究人造骨架的物理特征和细胞毒性，对创面闭合率、胰岛功能的影响及其具体机制进行了深入研究。通过对生物骨架的理化性质分析，揭示了新材料的物理表征；通过角质形成细胞与材料共培养体系，揭示了本课题所设计生物骨架的有效性；将骨架包覆MCP-1分子后应用于糖尿病皮肤溃烂模型小鼠创口，可以通过促进单核细胞向伤口处募集产生高水平TGF，著促进伤口愈合；骨架包覆胰岛细胞后移植可以显著提高胰岛存活率与生理功能。上述结果提示通过人造骨架可为植入的胰岛细胞提供一个保护与定植，同时作为药物投递的媒介，连续、定点释放MCP-1，从而降低总体用药量并减少用药带来的副作用，有助于术后伤口愈合、对抗糖尿病引起的皮肤溃烂和愈合减慢等并发症，在提高胰岛移植的临床效果中发挥重要作用。