HPSE-1介导的细胞自噬——恶性黑素瘤耐受内质网应激的新机制

Melanoma is the most deadly malignant skin tumor. The resistance of melanoma cellsupon endoplasmic reticulum stress (ERS) has been one of the molecular mechanisms for the terrible clinical effects of therapy. Previously, we found that ERS inducer TM and TG could regulate HPSE-1 expression at the transcriptional level. However, we did not make sure whether the protective effect on melanoma cells by HPSE-1 upexpression is a phenomenon or critical role. Therefore, we hypothesis that in the upstream, ERS could regulate HPSE-1 expression by an unknown transcriptional factor, which would induce autophagy by some unknown pathway. Our object of this study is to make clear this molecular mechanism, which will provide some evidence to discover new therapy of melanoma.

恶性黑素瘤是致死率最高的皮肤肿瘤，内质网应激（ERS）是该肿瘤耐受和抵抗各种治疗的重要机制之一。我们前期发现ERS诱导剂TM和TG可在转录水平调控乙酰肝素酶（HPSE-1）的表达，而HPSE-1在ERS表达的上调具有保护细胞效应。究竟ERS对于HPSE-1的调控，是一种偶然伴随现象还是ERS诱导肿瘤细胞产生治疗抵抗的核心事件，目前尚未可知。因此，本项目提出如下假设：黑素瘤细胞在ERS状态下，HPSE-1的表达升高可通过上调细胞自噬水平，达到保护细胞的作用。因此，本项目拟在前期研究基础上，在上游明确黑素瘤细胞在ERS状态下参与HPSE-1表达调控的UPR信号通路以及相关转录因子，在下游明确HPSE-1通过调节自噬保护细胞及其相关机制。ERS/HPSE-1/自噬/应激抵抗相互关系及其机制的阐明，将为打破肿瘤治疗抵抗、探寻新型治疗靶点提供重要的理论基础。

恶性黑素瘤是致死率最高的皮肤肿瘤，内质网应激（ERS）是该肿瘤耐受和抵抗化疗的重要机制之一。因此，针对逆转ERS的治疗手段将有利于抑制黑色素瘤的发展。大量的研究表明，自噬水平的增加是黑素瘤细胞出现化疗耐受的重要机制。我们前期研究发现ERS诱导剂TM和TG可在转录水平调控乙酰肝素酶（HPSE-1）的表达，而HPSE-1在ERS表达的上调具有保护细胞效应。究竟ERS对于HPSE-1的调控，是一种偶然伴随现象还是ERS诱导肿瘤细胞产生治疗抵抗的核心事件，目前尚未可知。UA是来源于鞣花酸肠道代谢产物的一种天然化合物。在多种肿瘤细胞中，UA能够抑制肿瘤细胞增殖以及迁移。在本研究中我们发现在ER诱导剂TG处理的黑素瘤细胞中，UA能够抑制自噬并诱导细胞凋亡。UA处理降低了内质网过氧化氢水平，进而通过抑制UPR的IRE1α/XBP1通路增加ERS的敏感性。进一步研究发现，XBP1作为转录因子转录调控了HPSE1的基因表达。因此，HPSE1基因敲除能够削弱UA对于黑素瘤细胞的增殖抑制。综上所述，我们的研究提示UA能够缓解黑素瘤细胞的化疗耐受。其内在机制主要是通过抑制XBP1/HPSE1信号通路，进而增加ERS的敏感性。ERS/HPSE-1/自噬/应激抵抗相互关系及其机制的阐明，将为打破肿瘤治疗抵抗、探寻新型治疗靶点提供重要的理论基础。