SORL1基因影响认知老化的脑网络机制——基于功能磁共振成像的静息态默认网络研究

The SORL1 gene has been identified to be associated with Alzheimer’s disease (AD) risk. However, two main issues need to be resolved in researching its genetic mechanism of cognitive and brain aging. First, there is controversial relationship between SORL1 gene and cognitive aging. Sex modulation of SORL1 effects on cognitive aging remains unclear. Second, the neural network mechanism of the SORL1 gene effects is not clear. There is no direct evidence that the SORL1 gene polymorphisms have impact on default mode network (DMN). In the current longitudinal study, a battery of neuropsychological scales and resting-state fMRI scans will be collected in a cohort of non-demented elderly Chinese Han population to reveal the relationship between SORL1 and cognitive aging as well as sex modulation of the gene effects. This study also aims to explore the impacts of SORL1 gene on DMN, and its prediction of cognitive aging. For theory development, this research will be helpful in revealing how the SORL1 gene polymorphisms lead to alteration of brain functional network, and in explaining the genetic mechanism of cognitive and brain aging. For clinical practice, this research has important implication in identifying the risk allele for cognitive aging, and in determining the potential imaging-based biomarkers of genetic susceptibility to AD. The investigator of this study has research experience on cognitive psychology, brain imaging, and molecular genetic studies, and has 3 SCI research paper published as the first author (totally 15 SCI papers), which will ensure the accomplishment of the current research project.

SORL1基因是阿尔茨海默病（AD）重要的风险基因，然而目前关于该基因对认知与脑老化的遗传机制研究还存在两个主要问题：1.SORL1基因与认知老化的关系有争议，性别在其中的调节作用不明确；2.SORL1基因作用的脑网络机制尚不清楚，尤其对默认网络的影响缺乏直接的研究证据。本项目拟以非痴呆老年人为突破口，将神经心理学测验和静息态脑功能网络技术相结合，采用纵向追踪设计，揭示SORL1基因rs2070045位点多态性与认知老化的关系，分析性别在其中的调节作用，深入考察SORL1基因对默认网络的影响及其对认知老化的预测作用。该项目的完成将有助于从理论层面揭示脑老化过程中SORL1如何引起脑功能网络的改变，阐述遗传因素对认知老化和AD的作用机制；从临床应用层面甄别认知老化的风险基因，确定AD风险基因遗传效应的影像学标记物。申请人以第一作者发表SCI论文3篇，具有相关研究基础，能保证本项目顺利完成。

遗传因素是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发生及疾病进展中的重要影响因素。分拣蛋白相关受体L1（sortilin-related receptor 1, SORL1）基因正是AD病理发生过程中的风险基因之一，该基因在淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）分拣过程中发挥重要作用，能够调节Aβ的生成。但是目前关于SORL1基因多态性如何影响老年性痴呆和认知老化相关的神经机制的研究证据较少，作用机制尚不清楚。为了解决上述问题，项目研究团队以非痴呆老年人为研究对象，结合神经心理学测验和静息态功能网络，通过横纵向结合的实验设计，考察SORL1基因对于认知功能与默认网络的影响，并探索这种影响随着时间增长的变化，目标在于实现对脑默认网络功能的有效监测，预测认知老化的进展。. 基于前期的研究成果，项目研究团队构建了非痴呆老年人认知功能、静息态脑影像数据和SORL1基因rs2070045位点数据库，对入组老年人进行了三年随访；并在该数据库的基础上，进行SORL1对于认知和脑网络影响的研究。在SORL1基因对于认知的影响研究中，基于横纵向的数据，研究者发现SORL1基因rs2070045位点多态性对于主要影响非痴呆老年人的加工速度和执行功能。在SORL1基因对于默认网络影响的研究中，研究者发现rs2070045位点多态性与年龄的交互作用在额叶、颞叶等多个脑区等脑区，进一步结合纵向数据分析发现rs2070045位点多态性对于默认网络的影响随年龄增长而改变，关键区域位于前扣带，并且该区域的功能连接变化与情景记忆改变相关。此外，研究者还探索了SORL1基因多态性对脑灰质结构的影响，从脑结构的角度揭示AD风险基因SORL1影响认知老化的作用机制。. 该项目考察SORL1作为AD的风险基因是如何在认知老化过程中发挥作用，如何引起脑功能网络和脑结构的改变，从而进一步阐述遗传因素对认知老化和AD的作用机制，并且有助于确定AD风险基因遗传效应的神经影像学标记物，对于AD的早期防控具有现实意义。