细胞内靶向性拮抗Aβ42治疗AD的研究策略

以往认为Aβ42在细胞外沉积是老年性痴呆（AD）发病的重要原因，新近的研究结果提示细胞内Aβ42的产生和蓄积是AD神经退行性病变的始动因素，并与其后的神经元凋亡、老年斑形成密切相关，因此清除细胞内Aβ42是治疗AD的关键。本项目拟应用Aβ42细胞内抗体技术，实现通过细胞内靶向清除Aβ达到治疗AD的目的。利用单克隆抗体筛查技术获得Aβ42的单克隆抗体，克隆出其抗Aβ42生物活性的单链可变区（scFvβ），构建具有内质网定位信号的胞内抗Aβ抗体（scFvβ-KDEL序列）；并应用重组病毒技术，使针对AB42的单链抗体在细胞内定向表达。进而通过体外细胞实验和APPsw/PS1双转基因动物验证胞内抗体的生物学活性，以证实细胞内靶向清除Aβ的作用，为细胞内抗体的临床应用提供基础。