POSTN/EGFR复合物调控组蛋白H3K27甲基化影响胶质瘤恶性表型的机理研究

Functional network system mediated by aberrant protein signaling plays an important role in glioma development. In recent study, mass spectrometry and RNA seq data showed that increased POSTN expression was associated with tumor grade. Repression of POSTN inhibited glioma cell growth and invasion by down-regulating H3K27 trimethylation and EZH2 expression. Immunoprecipitation experiments demonstrated that POSTN interacted with EGFR. Thus, POSTN/EGFR complex may regulate glioma malignant progression through modulation of H3K27 trimethylation. We will determine POSTN expression and function in glioma, the interaction between POSTN and EGFR, modulation signature of H3K27 trimethylation by POSTN/EGFR complex, and the in vivo role of POSTN/EGFR complex. Our study will establish the function and mechanism of H3K27 trimethylation by POSTN/EGFR complex in glioma, and provide the reference for exploring functional network system and therapy target in glioma.

基于异常蛋白分子的多模式的功能网络调控体系越来越受到重视。我们前期研究发现：定量蛋白质谱和RNA测序结果显示，POSTN表达与胶质瘤级别显著相关；下调POSTN表达抑制胶质瘤细胞的生长侵袭能力，伴随组蛋白H3K27甲基化和EZH2表达水平下降；胶质瘤细胞中POSTN可与EGFR相结合。为此我们提出假说：POSTN/EGFR复合物可能通过H3K27甲基化影响胶质瘤恶性进展。课题拟证实POSTN在胶质瘤中的表达与功能，明确POSTN与EGFR相互结合的关系，探索EZH2介导的POSTN/EGFR复合物对H3K27甲基化的调控关系，解析POSTN/EGFR复合物驱动下H3K27甲基化的转录调控特征，分析POSTN/EGFR复合物的体内作用。课题着眼于明确胶质瘤恶性进展中POSTN/EGFR复合物的内在调控及其对H3K27甲基化的精确调控的作用模式，为胶质瘤发生发展机制提供有益补充。

POSTN的表达与胶质瘤级别正相关，是胶质母细胞瘤患者的独立预后因子。下调POSTN表达抑制胶质瘤细胞体内外生长和侵袭迁移能力。进一步发现下调POSTN可以促进EGFR的内吞和降解进而抑制EGFR下游信号通路。同时，POSTN结合RIN1和EGFR形成复合物，该复合物抑制EGFR的内吞和降解，从而促进PI3K-Akt信号通路的激活。同时POSTN收到非编码RNA-MIR155HG的调控。.本项目POSTN/EGFR作为研究桥梁，着眼于明确胶质瘤中的POSTN/EGFR/RIN1复合物通过调控PI3K-Akt信号通路抑制EGFR内吞和降解是导致胶质瘤细胞迁移和侵袭的重要潜在机制；以POSTN为突破口，从胶质瘤级别预后判断、机理研究，体现基础临床转化思想；为现有的胶质瘤发生发展机制提供有益补充，为寻找胶质瘤治疗靶点提供理论依据，具有重大实际应用价值和深刻的理论意义。